背景
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，5 年生存率低于 10%。尽管化疗取得了进展，但大多数无法手术切除的晚期 PDAC 患者仍对治疗产生耐药性，导致预后不良。这种化疗耐药的机制尚不明确，特别是化疗如何重塑肿瘤微环境（TME）和肿瘤细胞可塑性。
研究设计
张等人的研究采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）对 28 名接受白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨化疗的 PDAC 患者的配对治疗前和治疗后肿瘤活检及外周血单核细胞（PBMCs）进行了分析。使用多重免疫荧光和空间转录组学验证了高分辨率发现。功能验证包括 CRISPR-Cas9 敲除、肿瘤杀伤试验以及使用 KPC 小鼠模型和异种移植肿瘤的体内研究。
主要发现
化疗诱导的重塑
该研究揭示了化疗期间恶性状态和免疫微环境的动态重塑。识别出一个由 SNCG+ 基底样肿瘤细胞、SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和耗竭 T 细胞组成的化疗耐药生态位，这些细胞在非应答者中占主导地位。
CD276/B7-H3 的作用
CD276/B7-H3 作为双功能免疫检查点出现。它不仅促进了肿瘤向化疗耐药的基底样状态的转变，还诱导了 T 细胞耗竭并增强了 TAMs 中的血管生成。功能试验确认 CD276 敲除使肿瘤细胞对化疗敏感，而其过表达则赋予耐药性。
专家评论
这项研究提供了对 PDAC 化疗耐药的细胞和分子机制的前所未有的见解。识别 CD276 作为关键调节因子提供了一个有前景的治疗靶点。然而，这些发现的转化潜力需要在更大的队列和临床试验中进一步验证。
结论
这些发现强调了 PDAC 肿瘤细胞的可塑性和它们在化疗期间与 TME 的相互作用。靶向 CD276/B7-H3 可能代表一种克服化疗耐药并改善晚期 PDAC 预后的新型策略。未来的研究应探索同时针对肿瘤细胞和免疫微环境的联合疗法。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
本研究得到了国家自然科学基金的资助。原出版物未提供临床试验注册号。
参考文献
张 Y, 杜 Y, 王 J, 等. 单细胞分析揭示胰腺癌化疗诱导重塑中的 CD276 驱动的基底样化疗耐药. Gastroenterology. 2026;170(4):769-786. PMID: 41701125.