外周阿片受体拮抗剂能否打破反复急性胰腺炎的循环？——来自PAMORA-RAP试验的洞见

亮点

PAMORA-RAP试验提供了预防反复急性胰腺炎的首个药物干预证据。主要亮点包括：

• 与安慰剂组相比，纳洛美丁（0.2 mg/日）使急性胰腺炎复发风险降低了46%（HR 0.54；95% CI，0.29-1.01；p = 0.05）。
• 至少接受一年治疗的参与者复发风险显著降低（HR 0.49；95% CI，0.24-0.97；p = 0.04）。
• 该治疗安全且耐受性良好，与安慰剂组相比，胃肠道不良事件或生活质量评分无显著差异。

反复急性胰腺炎的临床挑战

反复急性胰腺炎（RAP）是一种重要的临床挑战，其特征是反复出现的胰腺炎症。对患者而言，RAP不仅是剧烈疼痛和频繁住院的来源，也是慢性胰腺炎、胰腺外分泌功能不全和3c型糖尿病的重要危险因素。尽管疾病负担很高，但RAP的治疗领域几十年来一直停滞不前。

目前的管理主要集中在识别和减轻潜在病因，如胆石症、高甘油三酯血症或酒精消费。然而，在许多情况下，病因仍不明或涉及复杂的因素，如Oddi括约肌功能障碍。目前，没有专门用于预防RAP的药物，这使得临床上和患者中存在显著的未满足医疗需求。

PAMORA-RAP试验：研究设计和方法

PAMORA-RAP试验（NCT04966559）是一项在丹麦四家专科胰腺炎转诊中心进行的多中心、双盲、安慰剂对照随机试验。该研究旨在评估外周作用的μ-阿片受体拮抗剂（PAMORA）纳洛美丁在减少急性胰腺炎复发风险方面的有效性和安全性。

人群和随机化

该试验招募了74名年龄在18至75岁之间、有反复急性胰腺炎病史的参与者。值得注意的是，研究包括了有和没有并发慢性胰腺炎诊断的患者，反映了临床实践中看到的真实患者谱系。参与者以1:1的比例随机分配，每天接受0.2 mg纳洛美丁或匹配的安慰剂，最长持续12个月。

终点和定义

主要结局是急性胰腺炎的复发，严格根据修订的亚特兰大标准定义（需要以下三项中的至少两项：特征性腹痛、血清淀粉酶或脂肪酶水平至少为正常上限的三倍，或横断面影像学上的特征性发现）。次要结局包括疼痛发作的频率、胃肠道症状（通过胃肠道症状评分量表评估）、生活质量（EORTC QLQ-C30）以及新发糖尿病或胰腺外分泌功能不全的发展。

关键发现：有效性和统计显著性

在中位随访365天期间，试验结果表明纳洛美丁具有预防潜力。

主要结局分析

在意向治疗分析中，纳洛美丁组（n=36）的复发风险数值上低于安慰剂组（n=38）。风险比（HR）为0.54（95% CI，0.29-1.01），p值为0.05。虽然p值处于传统统计显著性的阈值，但临床效应大小——几乎50%的风险降低——对这一患者群体高度相关。

治疗依从性的影响

预先指定的亚组分析重点关注至少接受一年治疗的参与者。在这个队列中，纳洛美丁的益处更加明显，并达到了统计显著性，风险比为0.49（95% CI，0.24-0.97；p = 0.04）。这表明纳洛美丁的保护作用可能是累积的，或者需要一致的治疗水平才能优化结果。

次要疗效和代谢结局

有趣的是，研究并未发现两组在次要结局（如疼痛发作频率或生活质量评分）方面有显著差异。此外，在研究期间，新发糖尿病或胰腺外分泌功能不全的发生率也没有显著差异，尽管12个月的随访可能太短，无法观察到这些长期并发症的确切变化。

安全性和耐受性

对于任何长期预防疗法，安全性都是首要考虑的问题。纳洛美丁通常用于治疗阿片类药物引起的便秘，在本研究人群中表现出极佳的耐受性。纳洛美丁组和安慰剂组之间的总体不良事件发生率没有显著差异。特别是，胃肠道症状——通常是阿片受体拮抗剂的担忧点——没有显著差异，这表明0.2 mg剂量适合于RAP患者的长期维持治疗。

专家评论：机制洞见和临床意义

在外周作用的μ-阿片受体拮抗剂用于RAP的合理性在于胆道和胰腺导管的复杂生理。μ-阿片受体广泛存在于胃肠道，尤其是在Oddi括约肌中。内源性或外源性阿片类药物可引起Oddi括约肌收缩，增加导管内压力，从而可能触发胰腺炎。

通过阻断这些外周受体而不穿过血脑屏障，纳洛美丁可能稳定胰腺导管压力并改善胰腺酶的流动，从而减少急性发作的机械和炎症触发因素。这种机制特别引人关注，适用于那些复发可能与亚临床Oddi括约肌功能障碍或阿片类药物引起的胆汁淤积有关的患者。

然而，临床医生必须谨慎解读这些结果。小样本量（n=74）和主要终点的边缘p值表明，尽管信号强烈，但仍需验证。该研究的优势包括严格的双盲设计和使用修订的亚特兰大标准，确保了复发诊断的可靠性。

结论和未来方向

PAMORA-RAP试验标志着寻找反复急性胰腺炎药物预防策略的重大进展。纳洛美丁似乎是一种安全且潜在有效的选择，尤其是对于能够长期坚持治疗的患者。尽管这些发现令人鼓舞，但应被视为假设生成。需要更大规模的III期确认试验来最终确定纳洛美丁在RAP标准治疗中的作用，并确定哪些患者表型（例如，特发性RAP患者与早期慢性胰腺炎患者）最受益于这种干预。

资助和临床试验信息

本研究得到了丹麦相关卫生当局和研究基金会的资助。ClinicalTrials.gov标识符：PAMORA-RAP: NCT04966559。

参考文献

1. Cook ME, Knoph CS, Davidsen L, et al. Naldemedine for the Prevention of Recurrent Acute Pancreatitis: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. United European Gastroenterol J. 2026;14(1):e70178. doi: 10.1002/ueg2.70178.

2. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classification of acute pancreatitis–2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111.

3. Guda NM, Tringali A, Talukdar R, et al. Management of Recurrent Acute Pancreatitis: An International Survey and Clinical Practice Algorithm. J Clin Gastroenterol. 2022;56(3):e183-e191.