钙卫蛋白：预测动脉粥样硬化性心血管疾病的机制性生物标志物

研究亮点

近年来，先天免疫在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）进展中的作用引起了广泛关注。发表在《JAMA Cardiology》（2025年）的一项标志性研究表明，钙卫蛋白（一种中性粒细胞活化的生物标志物）作为主要不良心血管事件的独立预测因子提供了有力证据。这项研究的关键要点包括：

• 即使在严格调整传统危险因素和当代生物标志物（如高敏C反应蛋白（hs-CRP）、NT-proBNP和心肌肌钙蛋白T）后，钙卫蛋白水平仍与ASCVD事件风险增加43%独立相关。
• 较高的循环钙卫蛋白水平与较高的冠状动脉钙化（CAC）评分相关，表明中性粒细胞介导的炎症与亚临床动脉粥样硬化之间存在密切联系。
• 体外转化数据表明，钙卫蛋白不仅是疾病的标志物，还是介质，因为它会损害内皮完整性并促进内皮-间质转化（EndMT）。
• 该研究强调了钙卫蛋白作为一种‘机制性’生物标志物的潜力，能够捕捉与hs-CRP测量的不同炎症途径。

心血管炎症的演变

数十年来，ASCVD的管理主要集中在降脂治疗上。然而，尽管达到了目标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，许多患者仍然经历心血管事件，这种现象称为残余炎症风险。高敏C反应蛋白（hs-CRP）一直是评估这一风险的金标准，这已在CANTOS和COLCOT试验中得到证明。然而，hs-CRP是IL-1β/IL-6轴的下游标志物，可能无法完全反映先天免疫反应的复杂性，尤其是中性粒细胞的作用。

中性粒细胞是人体血液中最丰富的白细胞，是炎症级联反应的早期应答者。激活后，它们释放钙卫蛋白（S100A8和S100A9的异二聚体），其作为损伤相关分子模式（DAMP）放大炎症反应。了解钙卫蛋白是否比已建立的标志物提供增量预后价值对于完善心血管风险分层至关重要。

研究设计与方法：达拉斯心脏研究

该研究利用了达拉斯心脏研究（DHS）第2阶段的数据，这是一个以严格表型著称的多民族、基于人群的队列。研究包括2,412名参与者，中位随访时间为8年。该队列的多样性（包括大量黑人和西班牙裔个体）确保了研究结果广泛适用于现代临床实践。

主要结局定义为首次发生非致命性心肌梗死、非致命性卒中、冠状动脉血运重建或心血管死亡。研究人员使用Cox比例风险模型评估对数转换后的钙卫蛋白水平与这些事件之间的关联。模型分阶段进行调整，首先考虑传统风险因素（年龄、性别、种族、高血压、糖尿病、吸烟和血脂），然后考虑当代生物标志物（hs-CRP、NT-proBNP和hs-cTnT）。

流行病学发现：钙卫蛋白作为预测因子

结果显示，较高的钙卫蛋白水平与较高的心血管危险因素负担显著相关。钙卫蛋白水平最高四分位数的个体更可能是老年人、男性，并且有高血压或糖尿病史。有趣的是，钙卫蛋白还与代谢紊乱相关，包括较高的极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，以及较低的高密度脂蛋白胆固醇和胆固醇流出能力。

前瞻性分析显示，未来ASCVD事件的风险与钙卫蛋白水平呈强相关。未调整的危险比（HR）为每增加一个对数单位的钙卫蛋白1.98。在调整既往ASCVD和传统风险因素后，HR仍显著为1.61。最重要的是，当加入hs-CRP、NT-proBNP和hs-cTnT时，钙卫蛋白仍然是一个独立的预测因子（HR 1.43；95% CI，1.04-1.96）。这表明钙卫蛋白提供了当前临床标准标志物无法捕捉的心血管风险的独特信息。

此外，研究发现钙卫蛋白与冠状动脉钙化评分之间存在剂量-反应关系。这种关联强化了钙卫蛋白水平反映了动脉粥样硬化斑块的潜在负担和血管壁内炎症过程的活性。

转化洞见：内皮损伤的机制

为了超越相关性，研究人员进行了体外研究，探索钙卫蛋白对血管内皮的生物学效应。这些实验提供了关键的机制性见解，揭示了高水平钙卫蛋白如何驱动ASCVD进展。

1. 内皮完整性的损害

研究发现，钙卫蛋白直接损害内皮屏障。通过破坏细胞间连接，钙卫蛋白增加了血管通透性，这是早期动脉粥样硬化和斑块不稳定的标志。

2. 一氧化氮产生的减少

一氧化氮（NO）对于维持血管张力和防止血小板聚集至关重要。钙卫蛋白被发现可减少冠状动脉内皮细胞中的一氧化氮产生，导致内皮功能障碍——这是临床心血管事件的关键前兆。

3. 内皮-间质转化（EndMT）的促进

或许最显著的是，研究人员观察到钙卫蛋白促进了EndMT。在这个过程中，内皮细胞失去其特定标志并获得间质特征，导致血管僵硬、纤维化和斑块钙化。这提供了一条明确的生物途径，将中性粒细胞活化与动脉粥样硬化动脉中观察到的结构变化联系起来。

临床意义与专家评论

这项研究的结果表明，钙卫蛋白可能是风险分层工具包中有价值的补充。与hs-CRP（一种全身炎症的通用标志物）不同，钙卫蛋白具体反映了先天免疫系统和中性粒细胞的活化。这使其成为一种“机制性”生物标志物，有助于识别具有高残余炎症风险的患者亚群，这些患者可能受益于靶向抗炎治疗。

然而，专家警告说，虽然这种关联在统计上显著且生物学上合理，但其临床效用需要进一步的前瞻性验证。特别是，目前尚不清楚将钙卫蛋白纳入标准风险计算器（如ASCVD风险评估器Plus）是否会显著改善临床决策或患者预后。此外，钙卫蛋白作为治疗靶点的潜力（例如通过S100A8/A9抑制剂）是未来药理学研究的一个令人兴奋的领域。

结论

总之，钙卫蛋白是多民族人群中ASCVD事件的强而独立的预测因子。它与亚临床动脉粥样硬化的关系及其在促进内皮功能障碍和EndMT中的直接作用表明，它不仅仅是心血管疾病中的旁观者。随着我们朝着更加个性化的方向发展心血管医学，钙卫蛋白可能成为免疫学和心脏病学之间的关键桥梁，帮助临床医生更好地理解和管理动脉粥样硬化的炎症驱动因素。