亮点
这项II期试验评估了多激酶抑制剂卡博替尼和PD-1抑制剂纳武利尤单抗在晚期非胰腺神经内分泌肿瘤（epNETs）中的联合应用，结果显示疾病稳定率（90%）很高，但客观缓解率（5%）非常低。
由于未能达到Simon两阶段设计第一阶段预设的响应阈值，试验提前终止了入组。
中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，表明虽然该联合疗法提供了疾病稳定，但在这一特定患者群体中并未显著诱导肿瘤缩小。
转化蛋白质组学分析表明，某些免疫和血管生成特征可能与更长的治疗持续时间相关，指出了未来研究的潜在生物标志物。
背景：epNETs的治疗现状
非胰腺神经内分泌肿瘤（epNETs）是一组起源于不同解剖部位的异质性恶性肿瘤，包括胃肠道和肺部。对于晚期或转移性疾病患者，传统治疗方案主要集中在生长抑素类似物、靶向治疗（如舒尼替尼或依维莫司）和肽受体放射性核素治疗（PRRT）。虽然这些药物可以延缓疾病进展，但客观缓解率（ORR）仍然较低，迫切需要能够显著诱导肿瘤消退的治疗方法。
免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗已经彻底改变了多种实体瘤的治疗。然而，神经内分泌肿瘤通常被认为是免疫学上“冷”的，其特点是肿瘤突变负荷（TMB）低和PD-L1表达有限。因此，单一PD-1或PD-L1抑制剂在大多数NET亚型中表现出令人失望的结果，需要探索组合策略以增强免疫反应。
协同假设：卡博替尼和PD-1抑制
卡博替尼是一种强效的多激酶抑制剂，靶向VEGFR、MET和AXL。除了其抗血管生成特性外，卡博替尼还被知可以调节肿瘤微环境（TME）。临床前和临床证据表明，卡博替尼可以减少免疫抑制细胞（如调节性T细胞[Tregs]和髓源性抑制细胞[MDSCs]）的出现，同时增加效应T细胞的浸润。这种免疫调节作用为将卡博替尼与纳武利尤单抗（一种PD-1抑制剂）联合使用提供了合理的依据，以克服epNETs中常见的免疫耐药。
研究设计和方法
本研究是一项开放标签、单臂II期试验，旨在评估卡博替尼和纳武利尤单抗联合治疗晚期、分化良好的epNETs患者的疗效和安全性。试验采用了Simon两阶段设计。在第一阶段，共纳入19名患者。如果未观察到最低数量的客观反应，则试验不会进入第二阶段。
干预方案
参与者在28天周期的第1天和第15天接受240 mg静脉注射纳武利尤单抗。卡博替尼口服剂量为40 mg，每日一次。该剂量的卡博替尼略低于标准单药治疗剂量（60 mg），以减轻与免疫治疗联合使用时的潜在累积毒性。
研究终点
主要终点是根据RECIST v1.1定义的客观缓解率（ORR）。次要终点包括根据免疫相关反应标准（irRECIST）的ORR、无进展生存期（PFS）和安全性。探索性目标旨在将临床结果与血液和肿瘤组织中的免疫和血管生成蛋白质组谱型相关联。
结果：临床疗效和生存数据
在第一阶段纳入的19名患者中，有18名可评估临床反应。人口统计学和基线特征反映了典型的晚期epNET人群，且之前接受过标准治疗。
疗效结果
主要终点ORR未达到。仅1名患者（5.6%）获得确认的部分缓解（PR）。然而，绝大多数患者——18名中的16名（90%）——的最佳反应为疾病稳定（SD）。1名患者（5.6%）出现原发进展性疾病（PD）。由于ORR未达到第一阶段预设的阈值，试验终止，进一步入组停止。
生存数据
中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，3.5至9.9）。尽管这一PFS与该背景下其他靶向治疗相当，但并未代表对现有单药治疗选项的重大突破。高疾病稳定率表明其具有细胞静止作用，而非细胞毒性和免疫清除肿瘤。
安全性和耐受性概况
该联合治疗的安全性总体上与各单独药物已知的副作用一致，尽管发生了一些值得注意的事件。归因于研究药物的3级毒性包括：
1. 疲劳（n=2，10%）
2. 转氨酶升高（n=1，5%）
3. 肿瘤溶解综合征（n=1，5%）
肿瘤溶解综合征在神经内分泌肿瘤中相对罕见，这类肿瘤通常生长缓慢，可能反映了一些患者在接受此联合治疗时的特定代谢脆弱性。总体而言，40 mg剂量的卡博替尼是可管理的，但仍需仔细监测免疫相关不良事件和VEGF相关毒性。
转化见解：蛋白质组学关联
进行了免疫和血管生成蛋白质组谱型的探索性分析，以识别潜在的临床获益驱动因素。研究人员观察到某些蛋白质组特征与更长的治疗持续时间相关。具体而言，与血管重塑和特定免疫细胞激活模式相关的标记物在长期疾病稳定的患者中更为有利。这些发现表明，尽管该联合疗法可能不会引起快速缩小，但可能影响一小部分患者的肿瘤生物学，使其获得长期稳定。
专家评论：为什么联合治疗效果不佳？
该试验的结果强调了在分化良好的神经内分泌肿瘤中利用免疫治疗的持续困难。观察到的有限反应率可能由多个因素导致：
肿瘤异质性
非胰腺NETs涵盖广泛的原发部位（如小肠、肺、未知原发灶）。这些肿瘤的生物学驱动因素差异显著，卡博替尼和纳武利尤单抗的“一刀切”方法可能无法解决每种亚型的具体免疫逃逸机制。
“冷”肿瘤微环境
尽管卡博替尼能够调节TME，但对于大多数epNETs来说，这种调节不足以克服缺乏预存免疫浸润的深刻问题。“冷”肿瘤仍然是当前检查点抑制剂策略的一大障碍。
与胰腺NETs的比较
有趣的是，一些研究表明，胰腺NETs（pNETs）可能对某些组合治疗略为敏感。本试验特别关注非胰腺病例，突显了神经内分泌肿瘤研究中需要进行部位特异性调查。
结论和未来方向
卡博替尼和纳武利尤单抗的联合治疗在晚期非胰腺神经内分泌肿瘤患者中表现出有限的客观活性。虽然高疾病稳定率表明存在一定程度的生物学影响，但未能达到主要ORR终点表明，该联合治疗不太可能成为一般epNET人群的新标准治疗。
未来的研究应集中于通过更复杂的基因组或蛋白质组筛选来识别受益的小部分患者。此外，可能需要探索替代策略，如将ICIs与双特异性抗体、CAR-T细胞治疗或新型疫苗联合使用，以真正“加热”神经内分泌肿瘤微环境并实现持久的临床反应。
参考文献
Perez KJ, Horick N, Baginska J, et al. Phase II trial of cabozantinib in combination with nivolumab for advanced extrapancreatic neuroendocrine tumors (epNET). Clin Cancer Res. 2025 Nov 20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2337.