BTK 抑制剂的心血管风险有多大？——来自 Ⅲ期试验荟萃分析的新证据

研究要点

• Bruton 酪氨酸激酶抑制剂（Bruton’s tyrosine kinase inhibitors, BTK-I）可增加 B 细胞恶性肿瘤患者发生非致死性缺血性主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的风险。
• 在各类 BTK 抑制剂中，伊布替尼（ibrutinib）临床应用最为广泛，并与该心血管风险相关。
• 纳入 6799 例患者的 17 项 Ⅲ期随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）荟萃分析显示，与对照组相比，缺血性 MACE 的相对风险增加 66%。
• 不同试验之间存在明显异质性，提示不同患者人群、药物类型及试验设计下的心血管风险谱并不相同。

研究背景

Bruton 酪氨酸激酶抑制剂已经重塑了多种 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，包括慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤。尽管其具有明确的临床疗效，但 BTK 抑制剂与心血管毒性的关联日益受到关注。这些毒性包括由于血小板功能异常所致的出血风险升高、高血压，以及尤为值得重视的房颤。新近证据进一步提示，这类药物可能使患者更易发生缺血性心血管事件，如心肌梗死和脑血管缺血事件，而这些事件构成主要不良心血管事件（MACE）。由于血液系统肿瘤患者常伴有复杂的合并症，明确 BTK 抑制剂的心血管安全性特征对于优化治疗至关重要。

研究设计

本系统综述及荟萃分析纳入了评估 BTK 抑制剂——具体为伊布替尼、阿可替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib）——在成人 B 细胞恶性肿瘤患者中心血管风险的 Ⅲ期随机对照试验。检索范围覆盖 ClinicalTrials.gov、EudraCT、MEDLINE 和 Cochrane CENTRAL 数据库，截止至 2024 年 12 月 19 日。主要终点为非致死性缺血性 MACE 的发生率，该复合终点包括心肌缺血综合征（如心肌梗死和不稳定型心绞痛）以及缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）。荟萃分析采用随机效应 Mantel-Haenszel 模型计算合并风险比（risk ratio, RR）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI），并使用 DerSimonian-Laird 方法估计 I² 统计量，以评估研究间异质性。

主要发现

共纳入 17 项 Ⅲ期 RCT，合计 6799 例患者。其中，55.5% 分配至 BTK 抑制剂治疗组，44.5% 分配至对照组（对照组可能包括安慰剂或标准治疗）。暴露患者中，77.2% 接受伊布替尼治疗，13.5% 接受阿可替尼治疗，9.3% 接受泽布替尼治疗。

荟萃分析显示，BTK 抑制剂治疗与非致死性缺血性 MACE 风险显著升高相关，合并风险比为 1.66（95% CI：1.09–2.53；P = .02）。这表明其相对于对照组的风险增加了 66%。值得注意的是，分析显示存在较高异质性（I² = 70%），提示各试验效应量存在较大差异。

这种异质性可能来源于研究人群基线心血管风险、所用 BTK 抑制剂、随访时间以及心血管事件判定方法的差异。尽管伊布替尼在临床应用中占主导地位，阿可替尼和泽布替尼的相关数据仍较有限，但在一定程度上显示出令人放心的结果。然而，由于汇总数据的局限性以及缺乏患者层面的协变量调整，现有数据尚不足以按单个药物或患者风险因素进行分层风险评估。

专家评述

本荟萃分析进一步表明，BTK 抑制剂的心血管风险不仅限于出血和心律失常，还延伸至缺血性主要不良心血管事件。其作用机制尚未完全阐明，可能与直接血管毒性、促高血压效应以及血小板信号通路受扰有关。与房颤相关的风险也会进一步增加缺血性卒中风险。

值得注意的是，RCT 中不良事件报告的依赖性限制了对这些风险在竞争性死亡风险背景下的全面解读，也限制了对其他心血管合并症的调整。真实世界观察性数据和药物警戒报告可为上述发现提供补充，但这些数据存在固有偏倚和混杂因素。为更好识别高风险亚组、区分类别效应并制定风险缓解策略，仍需开展前瞻性心血管监测和机制研究。

当前临床指南主要强调对 BTK 抑制剂使用者进行房颤和出血监测。本荟萃分析提示，同样有必要将心血管警惕范围扩展至缺血性事件。对于考虑接受 BTK 抑制剂治疗的患者，临床医生应仔细评估其心血管危险因素，并在必要时与心脏肿瘤学专家协作管理。

结论

本项全面荟萃分析的证据提示，在接受 B 细胞恶性肿瘤治疗的患者中，BTK 抑制剂可使非致死性缺血性 MACE 风险增加约 66%。尽管这带来了重要的安全性担忧，但研究异质性和数据局限性提示其心血管风险谱具有一定复杂性。临床医生必须在增加的缺血性风险与 BTK 抑制带来的显著抗肿瘤获益之间进行权衡。未来研究应聚焦于个体化风险分层、机制阐明以及预防策略的开发，以尽可能减少心血管损害，同时保留抗肿瘤疗效。

资助与注册

本荟萃分析已在 PROSPERO 进行前瞻性注册（注册号：CRD420251241020）。原始发表未披露该荟萃分析的具体资助来源。

参考文献

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