吡非尼酮联合糖皮质激素改善2-3级放射性肺损伤的气体交换：2期多中心随机试验

亮点

– 在一项多中心、开放标签、随机2期试验（N=134）中，与单独使用糖皮质激素相比，吡非尼酮联合糖皮质激素在24周时使DLCO%提高了8.0%，而单独使用糖皮质激素组下降了2.4%（最小二乘均值差异10.4%，95% CI 4.3–16.5；p=0.0010）。

– 联合治疗组的严重不良事件发生率与单独使用糖皮质激素组相当；肺炎的发生率在吡非尼酮组中较低（6% vs 12%）。未报告治疗相关的死亡。

– 研究结果支持抗纤维化治疗作为治疗中度放射性肺损伤的有希望策略，但需要3期验证，并评估更严重的病例和不同人群中的效果。

背景：临床背景和未满足的需求

放射性肺损伤（RILI），包括急性放射性肺炎和随后的放射性纤维化，仍然是胸部放疗的关键剂量限制毒性。症状性RILI影响生活质量，可能需要住院治疗，并可能中断或限制根治性放疗的实施。目前对症状性RILI的管理主要是经验性的，以系统性糖皮质激素、氧气支持和对症治疗为中心；然而，长期预防纤维化进程的发展是一个未满足的需求。

吡非尼酮是一种口服抗纤维化药物，具有抗炎和抗转化生长因子-β（TGF-β）作用，已在许多地区被批准用于特发性肺纤维化（IPF）。其药理学特征表明，它可能有助于减轻肺损伤后的纤维化重塑。此前的抗纤维化试验主要集中在IPF上，而在RILI中的应用证据仅限于小规模研究和病例系列。Hou等人的试验调查了在标准糖皮质激素治疗基础上加用吡非尼酮是否能改善2级或3级RILI患者的肺功能。

研究设计和人群

这是一项在中国十个中心进行的多中心、开放标签、随机2期试验（ClinicalTrials.gov NCT03902509）。纳入标准为年龄18-75岁的成人，东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态0-2，根据CTCAE v5.0诊断为2级或3级放射性肺损伤。患者按1:1的比例通过计算机生成的随机表随机分配至吡非尼酮联合糖皮质激素组或单独使用糖皮质激素组。

吡非尼酮的初始剂量为第1周每天三次每次200 mg，第2周每天三次每次300 mg，从第3周到第24周每天三次每次400 mg。两组均接受相当于泼尼松40 mg/天的口服糖皮质激素分次给药2周，然后在6-8周内每2周减量10 mg。主要终点是从基线到第24周的肺一氧化碳弥散能力百分比预测值（DLCO%）的变化，在改良意向治疗人群中评估。安全性分析包括所有至少接受了一剂研究治疗的患者。

关键发现

2021年11月29日至2023年12月4日期间，共招募并随机分配了134名患者（每组67名）。队列主要为男性（78%），中位随访时间为9.2个月（IQR 6.3–16.0）。

主要结局

在第24周，吡非尼酮联合糖皮质激素组的DLCO%从基线水平提高了8.0%，而单独使用糖皮质激素组下降了2.4%。最小二乘均值差异为10.4%（95% CI 4.3–16.5；p=0.0010），表明吡非尼酮联合标准糖皮质激素治疗在气体交换能力方面具有统计学和临床意义的改善。

次要和安全性结局

两组的安全性特征总体相似。最常见的≥3级不良事件包括肺炎（吡非尼酮组4/67 [6%] vs 对照组8/67 [12%]）和皮疹（吡非尼酮组2/67 [3%] vs 对照组无）。严重不良事件发生在12（18%）名接受吡非尼酮治疗的患者和11（16%）名对照组患者中。重要的是，未报告治疗相关死亡。这些数据表明，该联合治疗策略在这一人群中的毒性可管理，但由于同时使用糖皮质激素，仍需持续监测感染风险。

解释和临床意义

Hou等人提供了首个多中心随机证据，证明抗纤维化药物在与标准糖皮质激素治疗联合使用时可以改善症状性中度RILI患者的肺部气体交换。24周时DLCO%的改善表明肺实质损伤和/或纤维化进程的减轻，这是一个临床上重要的结局，因为DLCO与许多肺疾病的症状、运动能力和长期预后相关。

如果在更大规模的安慰剂对照3期试验中得到证实，早期管理2-3级RILI时加用吡非尼酮可能会通过减少持久性放射性纤维化的发生率或严重程度，改善呼吸功能，并通过减轻晚期肺毒性来允许更激进的胸部放疗方案，从而改变护理模式。然而，在解读这些结果时需要注意几个问题。

研究优势

– 多中心随机设计增加了内部有效性和减少了单一中心偏倚。

– 客观生理学主要终点（DLCO%）与患者功能和预后相关。

– 实用性地与标准糖皮质激素剂量联合使用反映了现实世界的实践。

局限性和考虑事项

– 开放标签设计：知道治疗分配可能会影响辅助治疗和患者行为，可能会对主观结局产生偏差；然而，DLCO%是一个客观的生理学指标，不太容易受到这种偏差的影响。

– 2期样本量和随访时间限制了对长期结局（如慢性纤维化进展、呼吸住院或生存率）的推断。

– 试验纳入了2-3级RILI患者；4级（危及生命）RILI或不同人口统计学特征、放疗技术或合并症的人群中的疗效和安全性尚未测试。

– 两组均同时使用糖皮质激素，这使得感染风险的归因复杂化；观察到的肺炎发生率在对照组中略高，但这些差异较小，可能是偶然的、基线差异或管理因素的结果。

– 队列在中国招募，主要为男性；对外族群体和更广泛临床环境的外部有效性应得到确认。

生物学合理性和机制

吡非尼酮有多种与RILI相关的潜在机制，包括抑制TGF-β信号传导、抑制成纤维细胞增殖和胶原合成以及抗炎作用，这些作用可以减少由放射损伤引发的促纤维化细胞因子级联反应。在RILI的亚急性炎症阶段早期干预可能减少向不可逆纤维化的转变。这些在IPF中观察到的机制效应为在RILI中进行转化测试提供了依据，而本试验提供了支持性的临床证据。

与现有护理和指南的关系

目前针对症状性RILI的指南和实践主要集中在系统性糖皮质激素和支持性护理上；没有专门针对RILI的已建立的抗纤维化治疗。相比之下，吡非尼酮和尼达尼布在IPF中已确立了作用，得到了随机试验和临床实践指南的支持。Hou等人的试验表明，一种在IPF中被证明有效的药物可以重新用于解决RILI，但指南的纳入将需要来自更大规模的、最好是双盲试验的确认证据，这些试验具有延长的随访时间和以患者为中心的终点，如气短评分、运动耐受性、加重或住院率和生活质量。

下一步和研究重点

– 进行更大规模的双盲、安慰剂对照3期试验，评估吡非尼酮（或其他抗纤维化药物）在RILI中的效果，随访时间更长（12-24个月），按关键预后因素（放射剂量、同时使用的系统性治疗、基线肺功能）分层。

– 评估以患者为中心的结局（气短、6分钟步行距离、健康相关生活质量）和硬临床终点（住院、氧气依赖、生存）。

– 研究时机和持续时间：不同阶段（放疗后立即或症状出现时）开始抗纤维化治疗或不同的治疗持续时间是否会影响结局。

– 评估与现代癌症疗法（如免疫检查点抑制剂）的潜在相互作用，因为联合治疗可能改变RILI的发生率和对抗纤维化药物的反应。

– 探索生物标志物和影像学（CT放射组学、血清纤维化标志物）以预测哪些患者受益最大，并监测反应。

结论

Hou等人的多中心随机2期试验表明，与单独使用糖皮质激素相比，吡非尼酮联合标准糖皮质激素治疗在24周时可显著改善2-3级放射性肺损伤患者的DLCO%，且安全性可接受。这些发现支持抗纤维化治疗可以改变RILI病程的生物学合理性概念。在常规采用之前，需要在更大规模、双盲和更长时间的试验中进行确认，但这些结果标志着朝着减少放疗后肺纤维化负担的靶向抗纤维化策略迈出的重要一步。

资金和试验注册

资金来源：非传染性慢性病-国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中山大学肿瘤防治中心癌症创新研究计划。

试验注册：ClinicalTrials.gov NCT03902509。

参考文献

1. Hou Z, Dong B, Yao Q, et al. Pirfenidone for grade 2 and grade 3 radiation-induced lung injury: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Nov 6:S1470-2045(25)00515-7. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00515-7. PMID: 41207313.

2. Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(2):e3–e19.

3. Marks LB, Bentzen SM, Deasy JO, et al. Radiation-induced lung injury: dose-volume effects and strategies for prevention. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 Suppl):S53–S59.

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