Brexpiprazole在阿尔茨海默病相关激越中的应用：适度获益与安全不确定性

亮点

• Brexpiprazole在减少阿尔茨海默病（AD）老年人激越严重程度方面表现出适度疗效。
• 临床总体印象评分有所改善，而神经精神症状评分未显著变化。
• 不良事件如锥体外系症状和日间嗜睡发生率较高，但置信区间较宽，表明安全性存在不确定性。
• 元回归分析未发现剂量或治疗持续时间对临床结果有显著影响。

背景

激越是阿尔茨海默病中最常见且令人困扰的神经精神症状之一，约40-50%的患者在疾病过程中会受到影响。它不仅加剧认知衰退，还显著增加护理者压力和医疗资源利用。非药物干预仍是首选，但往往不足以管理中度至重度激越。由于担心认知恶化和不良反应，谨慎使用药物治疗。Brexpiprazole是一种具有部分激动剂和拮抗剂特性的血清素-多巴胺活性调节剂，因其受体谱和在其他精神疾病中的耐受性，被视为控制症状的候选药物。然而，其在AD相关激越中的疗效和安全性尚未系统评估，特别是在可能对副作用更敏感的老年患者中。

研究设计

本系统综述和元分析遵循PRISMA 2020指南和Cochrane手册方法学。纳入的研究是随机对照试验（RCT），评估brexpiprazole剂量范围从0.5至3 mg/天与安慰剂在临床诊断为阿尔茨海默病并伴有激越的老年人中的效果。主要疗效终点是使用Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）评估的激越严重程度和通过临床总体印象-严重度量表（CGI-S）评估的整体临床印象。次要终点包括使用神经精神量表（NPI）测量的神经精神症状和包含不良事件频率的安全性概况。在R（版本4.3.0）中进行了频率论和贝叶斯随机效应元分析，并补充了探索剂量和治疗持续时间作为潜在效应修饰因素的元回归分析。该协议在PROSPERO注册号为CRD 42025646060。

关键发现

元分析包括5项RCT，共1770名参与者。汇总分析显示，与安慰剂相比，brexpiprazole在减少激越严重程度方面有统计学意义上的适度改善，反映在CMAI上的平均差异为-5.79分（95%置信区间[CI]：-9.55至-2.04）。预测区间（-14.07至2.49）突显了效应大小的变异性，表明未来的一些研究可能显示无益处甚至潜在危害。

关于CGI-S，brexpiprazole显示出适度改善，平均差异为-0.23（95% CI：-0.32至-0.13），支持症状改善的轻微但一致的临床印象。相反，NPI评分未观察到显著差异，表明更广泛的神经精神症状对brexpiprazole的反应可能较差或需要更长时间的观察。

安全性分析显示，brexpiprazole组锥体外系症状和日间嗜睡的发生率更高。然而，这些不良事件的95%置信区间较宽且跨越零点，反映了不精确性，限制了对安全性概况的坚定结论。

评估剂量和治疗持续时间对疗效和安全性结果影响的元回归分析未发现显著效应修饰，表明在研究范围内，更高剂量或更长治疗时间并未一致改善疗效或影响不良事件发生率。

专家评论

Brexpiprazole的部分多巴胺D2受体和5-HT1A受体激动作用以及5-HT2A受体拮抗作用，理论上支持通过与行为障碍相关的多巴胺能和血清素能通路调节激越。激越评分的适度改善与这一药理学原理相符，尽管更广泛的神经精神症状缺乏显著变化，突显了AD相关行为的异质性和试验中更细致的表型分型需求。

在解释这些发现时，应考虑行业资助研究固有的潜在偏倚和所纳入RCT的一般较短持续时间，这限制了长期安全性和持续有效性的评估。尤其是关于锥体外系症状的边缘安全性发现，鉴于老年人对可能导致跌倒风险和功能下降的运动副作用的脆弱性，需要高度警惕。

当前的临床指南不强烈推荐在没有严重行为障碍或自伤/他伤风险的情况下使用抗精神病药物来治疗痴呆症激越，强调首先采用非药物方法。Brexpiprazole可能是一种替代传统抗精神病药物的选择，具有可能更佳的副作用谱，但证据缺口仍然存在。

结论

Brexpiprazole在管理阿尔茨海默病老年人的激越症状方面提供了适度的短期益处，且无认知恶化的证据。然而，安全性的显著不确定性及疗效的变异性突显了个体化治疗决策和密切临床监测的必要性。需要更大规模、更长期的RCT来阐明治疗效果的持久性和安全性结果，特别是关注生活质量、护理者负担等以患者为中心的实际措施。在此之前，临床医生应权衡潜在益处与风险，在为这一敏感人群开具brexpiprazole时保持审慎。

资金和注册

本系统综述和元分析独立于制药资金进行。研究方案在PROSPERO注册号为CRD 42025646060。

参考文献

• da Silva AMP, Falcão L, Ribeiro Gonçalves O, Virgilio Ribeiro F, Machado Magalhães PL, Lee Han M, Łajczak P, Maximiano MLB, Cal H, de Souza Franco E, de Sousa Maia MB. Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Older Adults with Alzheimer’s Disease: A Systematic Review, Bayesian Meta-analysis, and Meta-regression. CNS Drugs. 2025 Nov;39(11):1071-1082. doi: 10.1007/s40263-025-01219-y. Epub 2025 Aug 31. PMID: 40886227.
• Cummings JL, Zhong K, Tam CY, et al. Advances in the management of agitation in Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2023;31(4):405-416.
• Ballard C, Orrell M. Management of agitation in dementia. Adv Psychiatr Treat. 2021;27(1):10-19.
• American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias. 3rd ed. 2021.