未破裂脑动静脉畸形的出血风险低于预期：MARS阐明自然史和关键预测因素

亮点

– 多中心动静脉畸形研究（MARS）报告，在2989名未破裂脑动静脉畸形患者中，首次颅内出血（ICH）的总体发生率为每100人年1.40次（95% CI 1.20–1.64）。
– 首次ICH的独立预测因素包括：年龄增加（尤其是≥60岁）、伴随动脉瘤（HR 1.66）和小脑或深部幕上AVM位置（HR 1.87）。
– 这些数据表明年出血风险低于通常引用的2-4%，并应指导个体化管理和咨询。

背景

脑动静脉畸形（AVM）是一种不常见的但临床上重要的血管病变，它在脑动脉和静脉之间形成直接的短路，没有正常的毛细血管床。未破裂AVM的自然史，特别是首次颅内出血（ICH）的风险，是决定保守治疗与显微外科手术、立体定向放射外科或介入治疗的关键因素。历史上，未破裂AVM的年出血风险估计范围约为2%至4%。这些估计影响了临床实践模式，并告知关于治疗风险和益处的讨论。

然而，现有的估计来自异质来源，包括小系列、转诊偏倚或混合队列的破裂和未破裂病变，导致不精确。MARS研究（多中心动静脉畸形研究）旨在提供更精确、现代的估计，并在一个大型国际队列中识别首次ICH的独立预测因素。

研究设计

MARS汇集了九个队列的数据（两个基于人群的队列和七个基于转诊的队列），每个队列至少贡献100名被诊断为未破裂脑AVM的参与者。研究期间覆盖2017年至2023年，结合了回顾性和前瞻性数据收集。排除后，共纳入3030名参与者，其中2989名基线时有未破裂AVM，形成主要分析队列。

关键数据元素包括人口统计学特征、临床表现（癫痫发作、局灶性缺损）、血管造影特征（巢大小、静脉引流模式、伴随动脉瘤、病变位置）以及诊断日期、任何ICH事件、治疗、死亡和随访访问日期。主要结局是在诊断未破裂AVM后的首次ICH时间。分析方法使用Cox比例风险模型，允许基线风险因队列而异（分层Cox），对缺失协变量数据进行多重插补，并在首次AVM治疗、死亡或最后一次随访访问时进行删失。该研究积累了11,339人年的未破裂队列观察时间。

主要发现

总体出血发生率

MARS观察到2989名未破裂AVM参与者中有159例首次ICH事件，发生率为每100人年1.40次（95% CI, 1.20–1.64）。这一点估计值显著低于许多临床讨论中常用的2-4%的年率，反映了由于大样本量和累积的人年数带来的更高精度。

绝对风险近似

假设恒定的风险（近似值），1.40%的年率相当于5年内的累计风险约为6.8%，10年内约为13%。这些是近似值，假设风险随时间稳定；个体绝对风险将因年龄、病变特征和竞争风险而异。

首次ICH的独立风险因素

多变量Cox回归确定了三个显著的独立预测因素：
– 年龄增加：相对于儿童（<20岁），年龄较大的类别显示出更高的风险，尤其是60岁组与20岁以下组相比（HR, 2.01; 95% CI, 1.14–3.57; P = .008）。中间年龄段显示出较小且统计上不确定的差异。
– 伴随动脉瘤：伴有动脉瘤的AVM出血风险更高（HR, 1.66; 95% CI, 1.06–2.59; P = .03）。这一发现强调了巢内或供血动脉瘤可能增加破裂风险的概念。
– 病变位置：小脑或深部幕上AVM位置的风险高于皮层/其他幕上部位（HR, 1.87; 95% CI, 1.16–3.00; P = .01）。

非显著或较小效应

常用讨论的血管造影变量，如最大巢直径、仅深静脉引流（队列中10%观察到）和癫痫发作表现（45%以癫痫发作为首发症状）在最终报告的多变量模型中并未成为主要独立预测因素。这些变量的详细效应大小和置信区间在全文中报告，取决于建模选择和插补数据集。

亚组和敏感性考虑

MARS包括基于人群和基于转诊的队列；分析策略允许队列之间的基线风险差异，以减轻异质性。研究者在治疗时删失，以估计未治疗人时间的自然史，这是合理的，但如果高风险病变优先接受治疗（信息性删失），可能会产生偏差。原始报告中讨论了针对此类偏差的敏感性分析；临床医生应在考虑这些背景的情况下解释估计值。

专家评论和背景

MARS与早期证据的比较

ARUBA随机试验（A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations，2014年发表）在其相对较短的随访期内声称保守治疗优于干预治疗，但因干预措施的异质性、有限的随访时间和普遍性问题而受到批评。MARS不能替代随机证据，但提供了来自多样化临床环境的现代、大规模自然史估计，并提供了更多关于风险因素的细节。

临床意义

1) 咨询和共享决策：MARS为临床医生提供了更精确的基线出血估计值，并确定了高风险亚组（年龄较大、伴随动脉瘤、深部/小脑位置）。对于许多患者，尤其是年轻且低风险位置且无动脉瘤的患者，年出血风险可能低于传统呈现的风险。这可能改变对干预相关发病率和自然史风险的感知平衡。

2) 分层风险评估：已确定的预测因素有助于定制咨询——具有小脑或深部幕上AVM或伴随动脉瘤的患者可能需要更强烈地考虑根治性治疗或更密切的监测。

3) 治疗选择和时机：可修改的特定病变风险标志物（例如，可治疗的供血动脉瘤）的存在可能影响介入或显微外科方法的选择和紧迫性。

方法学优势和局限性

优势包括大样本量、国际多中心联合、标准化定义和分析方法，这些方法考虑了队列级别的基线风险差异和缺失数据。重要局限性包括潜在的转诊偏倚（9个队列中有7个是基于转诊的）、治疗时的信息性删失（风险较高的病变可能更早接受治疗，从而从自然史观察中移除）、影像和随访安排的异质性以及尽管进行了多变量调整但仍存在的残余混杂。

机制上的合理性

伴随动脉瘤与出血风险增加的关联在生物学上是合理的：供血动脉或巢内动脉瘤是结构薄弱点，容易破裂。深部和小脑位置具有独特的静脉引流和解剖限制，可能导致出血倾向增加或出血时临床后果恶化。年龄效应可能反映累积的血管脆弱性或随着年龄增长的血管顺应性变化。

对实践和研究的影响

对临床医生： 使用MARS估计值来改进风险沟通。用结合年龄、供血/巢内动脉瘤存在和病变位置的个性化讨论取代僵化的、通用的2-4%的年风险陈述。在咨询年轻且低风险特征的患者时，强调绝对近期出血风险可能低于旧数据所示，并权衡这一点与特定程序的发病率和患者偏好。

对研究人员： 关键下一步包括开发和验证结合临床和影像特征的预测模型，以生成个性化的绝对风险估计和决策辅助工具。通过使用考虑治疗分配的方法（例如，逆概率加权）解决信息性删失，并生成更长时间的前瞻性随访——特别是在基于人群的队列中——将进一步澄清长期自然史。具有更长随访时间和明确定义的干预措施的随机研究仍然对于在特定风险分层中比较治疗与保守管理的净效益非常重要。

MARS分析的局限性（实际考虑）

– 转诊偏倚：转诊队列中更复杂或有症状的病例过代表可能扭曲发病率估计；尽管研究按队列基线风险分层，但对所有新诊断的未破裂AVM的普遍性可能不完美。
– 治疗时的信息性删失：被认为风险较高的患者更有可能接受治疗，因此被删失，这可能降低剩余未治疗人时间中的观察出血率。
– 影像和裁定的变异性：多中心数据不可避免地包括影像协议和事件裁定的变异性，尽管有标准化定义。
– 残余混杂：与任何观察分析一样，未测量的混杂因素可能仍然存在。

这些局限性不应否定MARS的价值，但应框架解释和实践转化。

结论

MARS提供了未破裂脑动静脉畸形首次颅内出血自然史风险的大规模、现代和更精确的估计：每年约1.40%。年龄（尤其是≥60岁）、伴随动脉瘤和小脑或深部幕上位置独立增加了风险。这些发现支持更细致、个性化的咨询和共享决策。它们还确定了可能优先考虑干预策略的关键亚组，并指明了进一步完善管理策略的前瞻性风险建模和试验方向。

资金和clinicaltrials.gov

资金来源和试验注册详情见原出版物：Kim H, Nelson J, McCulloch CE, et al. Risk of Future Hemorrhage From Unruptured Brain Arteriovenous Malformations: The Multicenter Arteriovenous Malformation Research Study (MARS). JAMA Neurol. 2025. 读者应查阅JAMA Neurology文章以获取具体的资助编号、机构支持和任何与组成部分队列相关的clinicaltrials.gov标识符。

参考文献

1. Kim H, Nelson J, McCulloch CE, et al. Risk of Future Hemorrhage From Unruptured Brain Arteriovenous Malformations: The Multicenter Arteriovenous Malformation Research Study (MARS). JAMA Neurol. 2025 Dec 1;82(12):1274-1281. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.3581.

2. ARUBA Investigators (A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations). A randomized trial comparing medical management with interventional therapy for unruptured brain AVMs. Lancet. 2014. (ARUBA试验；读者应查阅Lancet ARUBA出版物以获取试验方法和结果。)

3. Stapf C, Mast H, Sciacca RR, et al. Predictors of hemorrhage in patients with untreated brain arteriovenous malformation. Neurology. 2006;66(2):169-171. (代表性较老的队列研究讨论风险因素。)

4. Al-Shahi Salman R, et al. Natural history of intracranial arteriovenous malformations: a systematic review. (读者应查阅主要综述以获取历史估计和方法学批评。)

作者注

本文是对MARS研究发现的关键综合和解读，旨在为管理脑AVM患者的临床医生和政策制定者提供参考。有关原始数据、详细的统计方法和队列特定结果，请查阅完整的JAMA Neurology MARS出版物。