亮点
贝祖替凡是一种缺氧诱导因子-2α (HIF-2α) 抑制剂，在von Hippel-Lindau病 (VHL) 相关肾细胞癌患者中，经过近50个月的随访，显示了持久的客观缓解率。该疗法保持了良好的安全性，未观察到4级或5级的治疗相关不良事件。这些发现强化了贝祖替凡作为一种可能延迟或避免手术需求的系统治疗选择。
研究背景
Von Hippel-Lindau病是一种罕见的常染色体显性遗传癌症综合征，由VHL肿瘤抑制基因的种系改变引起。这种疾病使患者易患多系统肿瘤，特别是透明细胞肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。RCC仍然是VHL的主要致病和致死原因，由于多灶性肿瘤的倾向和转移进展的风险，临床上具有挑战性。
历史上，VHL相关RCC的管理主要集中在对小肿瘤的主动监测和当肿瘤超过一定阈值（通常约为3厘米）时进行手术干预，以降低转移风险。然而，这种方法导致多次手术，并伴有相关并发症和肾功能风险。系统治疗选择有限，寻找有效且毒性可管理的靶向药物一直是重点。
缺氧诱导因子-2α (HIF-2α) 是VHL疾病相关肿瘤发病机制的关键驱动因素，因为它在VHL功能丧失时参与血管生成和肿瘤增殖。贝祖替凡是一种口服HIF-2α抑制剂，早期临床证据显示其在该领域的疗效和安全性，从而获得批准。
研究设计
LITESPARK-004是一项单臂II期研究，在丹麦、法国、英国和美国的11个中心进行。符合条件的成年患者被诊断为VHL疾病——通过种系VHL突变检测确认——并且至少有一个可测量的肾细胞癌病变。纳入标准要求没有大于3厘米的需要立即手术的肿瘤，无既往系统性抗癌治疗，无转移性疾病，以及东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态为0或1。
参与者每天一次口服贝祖替凡120毫克，连续给药。主要终点是根据RECIST v1.1标准，由独立审查委员会评估的VHL相关RCC病变达到客观缓解的患者比例。该试验为非随机设计，无对照组，达到目标样本量后停止招募。本报告提供了中位随访接近50个月的结果。
关键发现
从2018年5月到2019年3月，共有61名参与者入组，中位年龄为41岁。队列中男性和女性几乎各占一半，主要是白人（90%）。截至2023年4月的数据截止日期，59%的参与者（36/61）仍在接受治疗，表明长期治疗的耐受性和患者的依从性良好。
VHL相关RCC的客观缓解率 (ORR) 为67%（61名患者中的41名），其中11%（7名患者）达到完全缓解，56%（34名患者）部分缓解。这些缓解率在近50个月内保持不变，表明持久的抗肿瘤活性。
安全性数据显示，治疗相关不良事件 (TRAEs) 大多为轻度至中度。3级TRAEs发生在18%的患者中，包括贫血（11%）、疲劳（5%）、尿路感染（2%）、低氧血症（2%）和水疱形成（2%）。值得注意的是，未报告4级或5级TRAEs。严重TRAEs很少见，仅影响7%（4名患者），包括单次事件的贫血、尿路感染、颅内出血和低氧血症。
总体而言，安全性数据支持在这一人群中长期使用贝祖替凡的可行性，其血液学和非血液学毒性均可管理。
专家评论
LITESPARK-004更新结果证实了贝祖替凡作为VHL相关RCC的有效系统治疗选择，其令人印象深刻的ORR和持久的缓解可能改变治疗格局，减少重复手术的需求。作为首个HIF-2α抑制剂，这种疗法解决了VHL肿瘤的基本分子发病机制，代表了从传统手术管理的范式转变。
该研究的局限性包括其单臂设计和相对较小且同质的患者样本，这可能影响其普遍性。然而，在一种罕见的遗传疾病且治疗选择有限的背景下，这些发现具有重要意义。未来的研究可以关注联合策略、更长时间的安全性监测以及对其他VHL相关肿瘤（如CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤）的影响。
从机制上讲，抑制HIF-2α破坏了缺氧驱动的致癌信号传导，抑制肿瘤血管生成和增殖。缺乏严重的脱靶毒性符合贝祖替凡的选择性抑制谱，强化了其生物学合理性和临床实用性。
结论
LITESPARK-004研究接近四年的随访确立了贝祖替凡作为VHL相关肾细胞癌患者安全有效的系统治疗。其持久的缓解和可管理的不良事件特征标志着重要的治疗进展，提供了一种非手术的肿瘤控制替代方案。这些长期数据支持在VHL疾病的标准化治疗算法中更大程度地整合贝祖替凡，并突显了针对遗传性癌症综合征的靶向分子治疗的前景。
资助和ClinicalTrials.gov
本研究由默克公司子公司Merck Sharp & Dohme资助，与美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心的院内研究计划以及国家癌症研究所的拨款合作。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03401788。
参考文献
Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, Narayan V, Maughan BL, Oudard S, Else T, Maranchie JK, Iversen AB, Cornell J, Perini RF, Liu Y, Linehan WM, Jonasch E. 贝祖替凡治疗von Hippel-Lindau病相关肾细胞癌及其他肿瘤（LITESPARK-004）：单臂II期研究50个月随访。Lancet Oncol. 2025年5月；26(5):571-582. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00099-3. Epub 2025年4月12日。勘误表见：Lancet Oncol. 2025年7月；26(7):e349. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00354-7. PMID: 40228516；PMCID: PMC12050119