引言：肥胖与高血压的交汇点
全球肥胖和高血压的患病率持续同步上升，共同增加了心血管疾病、中风和慢性肾病的风险。虽然生活方式的改变仍然是管理的核心，但肥胖相关高血压的生理驱动因素——包括交感神经系统的过度激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调和肾脏的物理压迫——通常需要药物干预。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）的出现彻底改变了肥胖治疗，但寻找能够同时解决代谢和血流动力学参数的更强大组合仍在继续。REDEFINE 1 试验评估了司美格鲁肽和卡格林肽的固定剂量组合（CagriSema），代表了这一演变的关键步骤。本分析特别关注这种组合疗法如何影响血压，这是长期心血管结局的关键指标。
REDEFINE 1 试验：研究设计和方法
REDEFINE 1 是一项为期 68 周的 3a 期随机双盲安慰剂对照和活性对照试验。该研究纳入了 3,417 名超重（BMI ≥27 kg/m²且至少有一种与体重相关的合并症）或肥胖（BMI ≥30 kg/m²）的成人。重要的是，排除了 2 型糖尿病患者，以隔离药物对体重和血压的影响，而不受糖尿病人群中常见的血糖控制和胰岛素敏感性波动的干扰。
随机分组和干预
参与者被随机分为四个不同的组：CagriSema（2.4 mg 司美格鲁肽和 2.4 mg 卡格林肽）、2.4 mg 司美格鲁肽单药治疗、2.4 mg 卡格林肽单药治疗和安慰剂组。所有参与者都接受了饮食和运动咨询的生活方式干预。REDEFINE 1 研究的主要目标是减重，但这项特定的次要和事后分析重点是组合疗法的降压效果与安慰剂及其单独成分相比。
全面降低血压：主要和次要发现
第 68 周的分析结果显示，使用 CagriSema 治疗的患者的血压显著且具有临床意义的下降。CagriSema 组的收缩压（SBP）平均下降了 10.9 mmHg，而安慰剂组仅下降了 2.8 mmHg。舒张压（DBP）也表现出类似的趋势，CagriSema 组下降了 5.4 mmHg，而安慰剂组下降了 1.7 mmHg。
目标达成
这些数据与标准抗高血压单药治疗相比尤为显著，后者通常可使收缩压下降 7 至 10 mmHg。一种减重药物能达到这些数字，表明其作用机制不仅限于单纯限制热量摄入。此外，达到血压目标（根据临床指南定义）的 CagriSema 组参与者的比例几乎是安慰剂组的两倍（63.0% 对 32.0%）。这突显了 CagriSema 对于那些在标准方案下控制不佳的患者可能带来的益处。
耐药性高血压和高风险亚组的有效性
本分析最值得注意的方面之一是 CagriSema 在耐药性高血压患者中的表现。耐药性高血压是指尽管使用了三种抗高血压药物，血压仍高于目标值，这给临床带来重大挑战，常伴有靶器官损伤。在 REDEFINE 1 队列中，167 名基线时符合耐药性高血压标准的参与者中，42.0% 的 CagriSema 组参与者在第 68 周达到了血压目标，而安慰剂组为 29.3%。虽然由于该特定亚组样本量较小，比值比 1.7（95% CI, 0.7-4.4）未达到传统统计学意义，但临床方向性非常令人鼓舞。这表明 CagriSema 可能为传统上难以用常规利尿剂、ACE 抑制剂或钙通道阻滞剂管理的患者提供额外的治疗途径。
临床意义：减药和多药减少
在现代医学中，多药负担是一个日益增长的问题，特别是对于代谢综合征患者，他们可能需要服用多种药物来控制血糖、血脂和血压。REDEFINE 1 试验提供了令人信服的证据，支持减药的可能性。
药物减量
在研究开始时正在使用抗高血压药物的参与者中，39.6% 的 CagriSema 组参与者能够在第 68 周时减少剂量或完全停用血压药物。相比之下，安慰剂组只有 18.8% 的参与者实现了类似的减量。这一发现对临床医生和卫生政策专家具有巨大价值，因为它指向了一种简化用药方案同时改善整体心血管健康的治疗模式。减少药片负担不仅提高了患者的生活质量，还增强了长期用药依从性。
机制洞察：为什么组合疗法有效
司美格鲁肽和卡格林肽的协同效应是这些发现的核心。司美格鲁肽是一种 GLP-1 受体激动剂，已知通过延缓胃排空和增加饱腹感促进减重。然而，GLP-1 受体也存在于心房心肌和血管中，在那里它们可能促进钠尿和血管扩张。此外，减重本身减少了内脏脂肪对肾脏的机械压迫，从而降低了肾内 RAAS 的激活。卡格林肽是一种长效阿米林类似物，通过作用于不同的神经内分泌通路进一步抑制食欲并改善葡萄糖代谢。阿米林类似物还被证明可以影响交感神经流出和外周阻力。当这两种药物结合时，很可能是通过显著减重（减少机械应变和内脏脂肪相关炎症）和直接作用于心血管和肾脏系统来降低血压。10.9 mmHg 的收缩压下降幅度大于单用司美格鲁肽的典型下降幅度，表明卡格林肽提供了额外的血流动力学益处。
专家评论和实际限制
医学专家指出，CagriSema 的降压效果似乎超过了仅由减重预测的效果。这种独立于减重的血压降低成分是当前研究的热点。然而，临床医生还必须注意安全问题。尽管试验显示了显著的益处，但在已经使用多种抗高血压药物的患者中快速降低血压需要仔细监测，以避免在滴定阶段出现症状性低血压或晕厥。
研究局限性
此外，尽管耐药性高血压的数据很有前景，但该研究并非主要针对这一亚组进行功效评估。未来需要专门针对肥胖背景下耐药性高血压的试验来确认这些发现。还有长期可持续性的问题；与所有肥胖治疗一样，血压益处的维持可能取决于长期坚持药物治疗。CagriSema 在严重肾功能损害或非常晚期心力衰竭患者中的适用性也有待进一步阐明。
结论：代谢-心血管护理的新范式
REDEFINE 1 分析将 CagriSema 定位为不仅用于体重管理，而且作为全面的心血管风险降低疗法。通过显著降低血压并减少同时使用的药物，CagriSema 解决了代谢综合征的核心组成部分。对于临床医生而言，这意味着向更全面的治疗策略转变，单一干预措施可以提供多器官益处。随着这种组合逐渐进入临床应用，其在心血管事件的一级和二级预防中的作用无疑将成为循证实践的焦点。
资助和注册
REDEFINE 1 试验由诺和诺德公司资助。该试验已在 clinicaltrials.gov 注册，唯一标识符为 NCT05567796。
参考文献
1. Verma S, Böttcher M, Brown P, Dicker D, Rubino D, Sbraccia P, Sharma AM, Smedegaard L, Sørrig R, Garvey WT. CagriSema 减少超重或肥胖成人的血压：REDEFINE 1. Hypertension. 2026 年 2 月；83(2):e26055. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.26055. 2. Knop FK, et al. 阿米林和 GLP-1 受体激动剂在肥胖管理中的作用. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023. 3. Wilding JPH, et al. 超重或肥胖成人每周一次的司美格鲁肽. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1001.