不确定细胞学的临床挑战
多年来，Bethesda III（意义不明的非典型性/意义不明的滤泡性病变）和Bethesda IV（滤泡性肿瘤/疑似滤泡性肿瘤）甲状腺结节的管理一直是一个重要的诊断难题。虽然细针穿刺（FNA）是甲状腺结节评估的金标准，但这些不确定类别携带的恶性风险各不相同，通常导致诊断性叶切除术，最终却揭示出良性病理。
分子检测（MT）的出现旨在精炼这种风险。RAS基因家族（NRAS、HRAS和KRAS）的突变是在这些结节中最常见的分子改变之一。传统上，RAS突变的存在被视为手术干预的强烈指标。然而，新兴证据表明，孤立的RAS突变经常与惰性病变相关，如非侵袭性滤泡性甲状腺瘤伴乳头状核特征（NIFTP）或甚至是良性滤泡性腺瘤。这项发表在《甲状腺》杂志上的研究，批判性地评估了所有RAS阳性结节常规切除是否构成过度治疗，并探讨了主动监测的安全性。
研究设计：评估现实世界的管理策略
这项回顾性分析利用了一个单一医疗区域的前瞻性甲状腺结节数据库，该数据库自2020年7月起对所有Bethesda III和IV类结节实施了ThyroSeq™分子检测。研究人员确定了2020年7月至2024年9月期间有孤立RAS突变的患者。
为了确保一个干净的队列，研究排除了合并突变（如BRAF或TERT）的患者、没有近期超声数据的患者以及同时存在已证实的恶性肿瘤或高危对侧结节的患者。最终队列包括203名患者：175名Bethesda III类和28名Bethesda IV类细胞学结果。这些患者根据其管理策略分为手术组（n=126）和主动监测组（n=77）。主要终点包括手术组的最终病理结果和监测组的结节稳定性（超声增长）。
手术结果：高比例的良性病变和低风险疾病
在126名接受手术的患者中，结果显示可能存在过度治疗。最终病理结果显示，仅34%（n=43）的病例为恶性。在这些恶性病例中，绝大多数为低风险；只有19%（8名患者）被归类为美国甲状腺协会（ATA）中高风险或高风险。
更令人震惊的是剩余手术组的组成：45%（n=57）为完全良性病变，21%（n=26）被归类为恶性潜力不确定或非常低的肿瘤（如NIFTP）。这些数据表明，如果对每个RAS阳性的结节都要求手术，近三分之二的患者将接受非恶性或临床上无显著意义的病变的手术。
手术患者的年龄较轻（中位年龄45岁 vs. 53岁），且结节较大（中位直径2.9厘米 vs. 2.5厘米），这表明临床因素——而不仅仅是分子状态——目前在许多实践中驱动手术决策。
主动监测：选定患者的持久策略
这项研究的一个最重要的贡献是关于77名选择主动监测的患者的数据。中位随访时间为24个月，结果非常稳定。
在至少有一年随访并进行后续成像的48名监测患者中，只有6%（3/48）表现出结节增长（定义为体积增加超过50%）。两年内的累积增长率为2%。此外，尽管有七名患者因患者偏好或轻微增长最终从监测转为手术，但只有两名患者发现恶性肿瘤，均为ATA低中风险。
这些发现表明，对于不愿立即手术的患者，一段时间的观察不仅是可行的，而且在监测窗口内错过进展性侵袭性癌症的风险非常低。
恶性预测因素：核异型性的作用
研究人员还试图识别可能帮助临床医生决定手术或监测的临床或细胞学特征。一个关键发现是，核异型性在恶性切除结节中的频率显著高于良性切除结节（70% vs. 40%，p = 0.007）。这表明，虽然RAS状态提供了基因组背景，但传统的细胞学核特征评估仍然是风险分层的重要组成部分。
临床意义：避免过度治疗陷阱
甲状腺结节的管理正在从“检测和切除”模式转向更细致、个性化的风险评估框架。这项研究强化了孤立的RAS突变并不是手术的绝对指征。
对于临床医生，结论是明确的：
1. 风险分层至关重要：结合结节大小、患者年龄和细胞学异型性的具体程度考虑分子结果。
2. 共同决策：应告知患者，虽然RAS突变相对于无突变结节增加了恶性风险，但侵袭性癌症的绝对风险仍然很低。
3. 监测的安全性：对于Bethesda III类结节，孤立的RAS突变且无高危超声特征，定期超声检查（每6-12个月一次）似乎是立即叶切除术的安全替代方案。
专家评论和局限性
虽然这项研究为监测的安全性提供了有力证据，但仍需考虑一些局限性。作为单个地区登记册的回顾性分析，可能存在选择偏倚，即哪些患者被提供监测而非手术。此外，中位随访时间24个月，虽然令人鼓舞，但对于可能自然病程跨越数十年的甲状腺癌来说相对较短。
研究还强调，“孤立”的RAS突变是重点。“第二击”或共突变（如TERT启动子或TP53）显著改变了预后前景，通常需要更积极的手术管理。因此，用于监测方法安全性的分子检测面板的深度是一个关键因素。
结论
孤立的RAS突变在Bethesda III和IV类甲状腺结节中代表了一组异质性病变，其中许多是良性或惰性的。对所有此类结节进行常规手术切除可能导致显著的过度治疗。这项研究表明，对于适当选择的患者，主动监测是一种可行且安全的管理策略，表现为结节生长率低和避免不必要的手术的高可能性。随着领域的发展，长期前瞻性数据将是进一步细化监测标准并确保这种保守方法持续安全的关键。
参考文献
1. Wu J, Yeo C, Qi J, et al. Outcomes of Patients with RAS-Positive Bethesda III and IV Cytology Thyroid Nodules. Thyroid. 2026. doi:10.1089/thy.2024.0562.
2. Haugen BR, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133.
3. Nikiforov YE, et al. Impact of the Multi-Gene ThyroSeq Next-Generation Sequencing Assay on Cancer Diagnosis in Thyroid Nodules with Indeterminate Cytology. Cancer. 2014;120(23):3639-46.