超越HbA1c：糖尿病亚型如何预测14年内的并发症和死亡率

亮点

• 严重胰岛素抵抗型糖尿病 (SIRD) 和严重胰岛素缺乏型糖尿病 (SIDD) 亚组面临肾功能衰竭的风险比轻度年龄相关型糖尿病高近三倍。
• SIRD 亚组在基线时高血压、血脂异常和脂肪肝的患病率最高，尽管其 HbA1c 水平低于自身免疫组。
• SIDD、SIRD 和轻度肥胖相关型糖尿病 (MOD) 亚组的死亡风险显著升高，主要由心血管事件驱动，即使在调整了传统风险因素后仍然如此。
• 诊断时基于亚组的分类提供了一个优于当前以葡萄糖为中心模型的预测视网膜病变、神经病变和心力衰竭的预后框架。

引言：向精准糖尿病学的转变

数十年来，成人起病糖尿病的临床管理一直以葡萄糖为中心。尽管糖化血红蛋白 (HbA1c) 仍然是监测血糖控制的金标准，但它往往无法捕捉疾病的潜在病理生理异质性。这种异质性解释了为什么两名 HbA1c 水平相同的患者在肾功能衰竭、心血管事件和死亡率方面可能有截然不同的轨迹。机器学习和临床表型分析的最新进展提出了五种不同的糖尿病亚组：严重自身免疫型糖尿病 (SAID)、严重胰岛素缺乏型糖尿病 (SIDD)、严重胰岛素抵抗型糖尿病 (SIRD)、轻度肥胖相关型糖尿病 (MOD) 和轻度年龄相关型糖尿病 (MARD)。一项新的来自瑞典的前瞻性队列研究，追踪超过 19,000 名个体长达 14 年，提供了确凿证据，证明这些亚组不仅仅是学术构建，而是预测长期结果和指导早期干预的重要工具。

瑞典 ANDIS 队列：研究设计与方法

该研究利用了斯科纳地区所有新诊断糖尿病患者 (ANDIS) 项目的全面数据。研究人员分析了两个不同的子集：ANDIS1（2008-2016 年注册）和 ANDIS2（2016-2022 年注册）。纳入标准非常严格：参与者必须年满 18 岁，在注册前一年内被诊断，并且具备用于聚类的六个变量的完整数据。

聚类方法和参与者特征

分类系统使用了诊断时收集的六个关键临床变量：谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA)、诊断年龄、BMI、HbA1c 和稳态模型评估 2 (HOMA2) 的 β 细胞功能 (B) 和胰岛素抵抗 (S) 指数。基于这些变量，参与者被分配到五个聚类之一：

• SAID： 以 GADA 阳性为特征（基本上是 1 型糖尿病和 LADA）。
• SIDD： GADA 阴性，以低胰岛素分泌和高 HbA1c 为特征。
• SIRD： 以严重胰岛素抵抗和高 BMI 为特征。
• MOD： 以肥胖但代谢紊乱较轻为特征。
• MARD： 最大的群体，以发病年龄较大和临床过程较轻为特征。

在筛选的 25,590 名个体中，19,076 名被纳入最终分析。ANDIS1 队列的中位随访时间接近十年，为这些疾病亚型的自然史提供了坚实的基础。

长期结果：深入研究发现

该研究的核心发现在于各聚类间并发症风险的差异。使用 MARD 作为参考对照，研究人员确定了每个表型相关的特定器官损伤模式。

微血管并发症：SAID 和 SIDD 的主导地位

正如预期的那样，血糖负担最高的亚组——SAID 和 SIDD——表现出最高的微血管并发症风险。糖尿病视网膜病变的风险在 SAID（调整后的 HR 1.35）和 SIDD（调整后的 HR 2.11）中显著更高。同样，这两个组的神经病变风险增加了两倍以上。这些发现强化了传统的理解，即慢性高血糖是小血管损伤的主要驱动因素。然而，研究还揭示了 SIDD 患者中风风险（调整后的 HR 1.32）较高，这是一种大血管并发症，表明胰岛素缺乏本身可能对脑血管脆弱性有贡献。

大血管和肾脏风险：SIRD 的沉重负担

或许最具临床意义的发现涉及 SIRD 亚组。在诊断时，SIRD 组的患者已经携带了沉重的合并症负担。近 70% 的患者患有高血压，44% 的患者患有血脂异常。此外，SIRD 与脂肪肝和早期肾病密切相关。在随访期间，SIRD 患者的肾功能衰竭（调整后的 HR 3.41）和心力衰竭（调整后的 HR 1.55）风险大幅增加。重要的是，尽管 SIRD 患者的 HbA1c 水平通常低于 SAID 或 SIDD 组，这些风险仍然存在。这表明代谢综合征成分——高胰岛素血症和脂毒性——独立于血糖水平驱动器官损伤。

死亡趋势：严峻的前景

研究发现，SIDD、SIRD 和 MOD 均与全因死亡风险增加有关（调整后的 HR 范围从 1.44 到 1.52）。即使在调整了吸烟、LDL 胆固醇和血压等传统风险因素后，这些亚组的风险仍然较高。主要的死亡原因是心血管疾病。有趣的是，虽然 SAID 组有较高的微血管问题风险，但其死亡风险并不显著高于 MARD 组，可能是由于更密切的监测或不同的血管病理机制。

临床意义和专家评论

这项研究的结果表明，糖尿病管理中的“一刀切”方法已不再可行。识别 SIRD 作为一个高风险群体尤为重要。因为这些患者可能不会出现极端的高血糖，因此在优先考虑 HbA1c 的传统风险评估中可能会被忽视。

重新定义风险：识别 SIRD 的案例

临床医生应考虑，SIRD 表型的患者需要积极管理非血糖因素。早期使用已被证明对肾保护和心力衰竭有益的 SGLT2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂，即使他们的 HbA1c 接近目标值，也应优先考虑。相反，SIDD 组的患者需要早期和强化的胰岛素治疗，以防止视网膜病变和神经病变的快速发生。

局限性和普遍性

虽然 ANDIS 队列是世界上最大和最详细的队列之一，但该人群主要是北欧后裔。这些集群及其相关风险在其他种族群体中的分布可能不同。此外，使用 HOMA2 指数需要测量 C 肽，这在所有初级保健环境中目前还不是常规操作。然而，研究认为这些测量的预后价值证明将其纳入新发糖尿病的标准诊断协议是合理的。

结论：迈向亚型特异性护理

这项 14 年随访研究表明，糖尿病的初始临床表现携带一个深刻的预后签名。通过超越 HbA1c 并采用基于亚组的分类，医疗保健提供者可以更早地识别高风险个体，特别是那些属于 SIDD 和 SIRD 类别的个体。这一向精准医学的转变为定制药物干预、优化随访计划以及最终减少糖尿病人群中心血管和肾脏并发症的沉重负担提供了潜力。

资金和参考文献

这项研究得到了瑞典研究委员会、瑞典心脏和肺基金会、诺和诺德基金会和包括阿斯利康在内的多个瑞典政府和私人基金会的支持。

参考文献： Asplund O, Thangam M, Prasad RB, 等. 成人糖尿病亚组的并发症和死亡率：瑞典的一项前瞻性队列研究，随访长达 14 年。Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(1):29-40. doi:10.1016/S2213-8587(25)00283-9。