苯二氮卓类药物暴露与不良妊娠结局：大规模目标试验模拟的新证据

引言：应对孕期苯二氮卓类药物使用的临床难题

孕期管理焦虑和睡眠障碍是一个复杂的临床挑战。苯二氮卓类药物（BZDs）常用于管理这些状况，但其对妊娠结局的安全性一直存在争议。尽管某些精神科症状需要临床治疗，但全球范围内孕期使用BZDs的情况有所增加。此前的观察性研究关于BZD暴露与不良结局（如早产（PTB）、小于胎龄儿（SGA）和妊娠丢失）之间的关联结果不一。许多这些差异源于方法学偏倚，包括适应症混杂和未能考虑竞争风险——例如，流产会阻止后期早产的发生。最近发表在《JAMA内科学》上的一项研究通过采用复杂的目标试验模拟设计解决了这些问题。

方法创新：模拟随机对照试验

为了克服传统观察性研究的固有偏倚，研究人员利用了台湾国家健康保险研究数据库（NHIRD），涵盖了2011年至2021年的十年数据。研究设计是在孕周0至36周期间进行一系列开放标签、随机试验的模拟。这种方法旨在最小化不朽时间偏倚，并更好地使随访开始时间与暴露开始时间对齐。

研究人群包括年龄在15至55岁之间、在研究前六个月内未使用BZDs的孕妇。通过分析59,521例BZD暴露的妊娠和394,956例无BZD暴露的妊娠，研究人员能够模拟不同孕周的试验环境。使用稳定化的逆概率删失权重（IPCW）使团队能够调整基线后的预后因素，并且关键地将流产和死产视为竞争事件，以评估PTB和SGA的风险。

竞争风险在围产期研究中的挑战

这项研究最重要的贡献之一是其对竞争风险的严格处理。在围产期流行病学中，如果妊娠以自然或选择性流产结束，则该胎儿不再处于早产的风险中。如果研究人员忽视这一点，可能会低估特定暴露与晚期妊娠结局之间的真正风险。通过应用IPCW，研究人员有效地考虑了BZD暴露的妊娠更可能早期终止的事实，从而为继续进入后期阶段的妊娠提供了更准确的风险估计。

主要发现：量化不良结局的风险

分析显示，BZD使用与多种不良妊娠结局之间存在统计学显著关联。最显著的发现涉及早期妊娠丢失。BZD使用与流产风险增加58%相关（相对风险[RR]，1.58；95%置信区间[CI]，1.50-1.66）。细分后，自然流产的风险为RR 1.65，而选择性流产的风险为RR 1.83。有趣的是，BZD使用与死产之间没有显著关联（RR，0.96；95% CI，0.78-1.17）。

对于活产的结局，研究发现BZD暴露与早产风险增加20%相关（RR，1.20；95% CI，1.18-1.23）。与小于胎龄儿（SGA）的关联较弱，RR为1.06（95% CI，1.00-1.09）。这些发现表明，虽然BZDs显著影响分娩时间，但其对胎儿生长受限的影响较小。

孕周特异性效应及其临床意义

研究进一步按孕周分层结果，以确定高危窗口期：

孕早期（0-13周）

此期间的暴露与流产风险的关联最强。这与器官形成和早期胎盘发育的生物学窗口一致。

孕中期（14-26周）

孕中期的暴露对早产和SGA的风险影响最为显著。这表明BZDs可能干扰维持中期妊娠的生理过程。

孕晚期（27-36周）

虽然风险仍然较高，但相对于孕中期，其对PTB的相对影响略小，但仍具有临床意义，特别是在晚早产的考虑中。

生物学合理性和机制洞察

这些关联背后的生物学机制涉及苯二氮卓类药物的药理特性。BZDs容易穿过胎盘屏障并可在胎儿组织中积累。它们作为GABA-A受体的正向变构调节剂发挥作用。在发育中的胎儿中，GABA能信号传导在神经元迁移和突触生成中起着关键作用。这种系统的破坏可能导致发育异常，从而增加自发流产的风险。

此外，BZDs可能影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和催产素的调节，这两者都是启动分娩的核心。这些途径的改变可以解释早产发生率的增加。观察到的选择性流产风险也表明，母亲的心理压力或母亲和医生对BZD使用感知风险在决定是否继续妊娠的过程中起到一定作用。

专家评论和研究局限性

尽管这项研究由于其模拟试验设计提供了迄今为止最有力的证据，但某些局限性仍然存在。适应症混杂——潜在的精神疾病（如严重焦虑或临床抑郁）而非药物本身导致不良结局——在观察数据中无法完全排除，即使使用了先进的加权技术。

此外，研究使用了处方数据，这并不能保证患者实际服用。然而，大样本量和不同敏感性分析结果的一致性加强了结果的有效性。临床医生应将这些发现视为在绝对必要时使用BZDs的风险-效益分析的依据，而不是禁忌，同时考虑非药物干预或安全性更好的替代药物。

结论：临床意义和最佳实践

这项队列研究强调了孕期谨慎使用BZDs的重要性。研究结果表明，BZD使用与流产和早产风险显著增加相关，SGA风险略有增加。

对于临床医生，主要启示有两个：首先，尽可能优先考虑心理疗法或更安全的药物替代方案来治疗孕期焦虑和失眠。其次，当BZD使用不可避免时，应使用最低有效剂量并在最短时间内使用，特别是在孕早期和孕中期。应对暴露的妊娠进行早产迹象的监测。未来的研究应关注剂量-反应关系和不同BZD分子的安全性比较，以进一步完善临床指南。

参考文献

1. Li BM, Wei SY, Chuang MT, Lai EC. 孕期使用苯二氮卓类药物与妊娠结局风险. JAMA Intern Med. 2025年12月22日; e256882. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.6882.
2. Grigoriadis S, 等. 孕期使用苯二氮卓类药物：对母亲和新生儿结局的系统评价和荟萃分析. J Clin Psychiatry. 2019;80(4):18r12345.
3. Hernán MA, Robins JM. 利用大数据模拟目标试验. Am J Epidemiol. 2016;183(8):758-764.