Bempedoic acid在他汀不耐受的外周动脉疾病患者中显著减少肢体和心血管事件：来自CLEAR Outcomes试验的启示

要点

– 对于合并外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）且不能耐受他汀类药物的患者，Bempedoic acid可显著降低主要不良肢体事件（major adverse limb events，MALEs）。
– CLEAR Outcomes试验显示，Bempedoic acid可使首次MALE风险降低36%，总MALE事件降低45%。
– 该治疗还可降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs），证实其在这一高危人群中具有降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的获益。
– 这些结果强调了Bempedoic acid在无法耐受他汀类药物患者中的血管保护治疗价值。

研究背景

外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）影响全球数以百万计的人群，其特征为进行性动脉粥样硬化导致肢体血流减少，进而引起显著的发病负担。PAD患者面临双重风险：主要不良肢体事件（major adverse limb events，MALEs），包括急性肢体缺血和慢性威胁肢体缺血；以及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs），如心肌梗死和卒中。降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是动脉粥样硬化性血管疾病管理的基石；然而，相当一部分患者存在他汀类药物不耐受，限制了治疗选择。Bempedoic acid是一种ATP-citrate lyase抑制剂，作为替代性降脂药物已出现，近期研究显示其可降低MACEs。但Bempedoic acid对他汀不耐受PAD人群中MALEs的影响仍缺乏充分研究，属于尚未满足的关键临床需求。

研究设计

CLEAR Outcomes试验是一项随机、安慰剂对照研究，共纳入13,970例他汀类药物不耐受患者。受试者被随机分配接受Bempedoic acid 180毫克/日或安慰剂治疗，中位随访约3.4年。PAD的基线临床识别依据研究者报告，研究结局包括主要复合终点MACE-4：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建。主要不良肢体事件由两名盲法血管医学专家严格判定，包括导致血运重建的症状性PAD加重、慢性威胁肢体缺血和急性肢体缺血。研究同时进行了首次事件时间分析和总体复发事件分析，并采用危险比和相对风险等指标及适当的统计模型进行评估。

主要发现

在1,624例基线合并PAD的患者中（平均年龄64岁；女性占56.3%），安慰剂组在中位随访期间MALE发生率为8.3%，复发事件发生率约为每年4.0%。Bempedoic acid可使首次MALE风险显著降低36%（hazard ratio［HR］0.64；95% confidence interval［CI］0.44–0.93；P=0.018），并使包括复发事件在内的总MALE事件降低45%（relative risk［RR］0.55；95% CI 0.35–0.85；P=0.007）。在合并血管结局方面，首次发生MACE-4或MALE总体降低13%（HR 0.87；95% CI 0.80–0.95），在有PAD和无PAD患者中均观察到一致获益，但单独在PAD亚组内未达到统计学显著性。总的MACE-4或MALE合并事件降低19%（RR 0.81；95% CI 0.73–0.90），且PAD亚组中效应一致（RR 0.71；95% CI 0.54–0.95）。这些结果提示，Bempedoic acid在降低肢体相关风险的同时，也具有明确的心血管获益，尤其适用于他汀不耐受人群。

专家点评

CLEAR Outcomes试验为Bempedoic acid作为一种有效的LDL-C降低药物提供了有力证据，表明其可减轻PAD且无法耐受他汀类药物患者的心血管事件和肢体缺血事件。鉴于MALEs相关的高发病负担和医疗负担，观察到的风险降低具有重要临床意义。尤为重要的是，该试验对肢体结局进行了严格判定，从而提高了数据可靠性。机制上，Bempedoic acid抑制位于HMG-CoA reductase上游的ATP-citrate lyase，可在避免他汀类药物常见肌肉不良反应的同时减少胆固醇生物合成，从而拓宽治疗选择。局限性包括PAD亚组样本相对较小，以及PAD诊断基于研究者报告而非标准化影像学标准，这可能影响事件判定。未来研究应在不同PAD表型中进一步验证这些结果，并评估长期肢体功能和生活质量。

结论

外周动脉疾病患者面临较高的主要肢体事件和心血管事件风险，而他汀类药物不耐受会进一步加重这一风险。CLEAR Outcomes试验表明，Bempedoic acid可有意义地降低MALEs和MACEs，支持在这一脆弱人群中将降低LDL-C作为关键策略。这些数据支持将Bempedoic acid纳入临床实践，以改善血管健康并减少不良肢体结局，从而弥补他汀不耐受患者治疗中的关键空缺。

资助与ClinicalTrials.gov

CLEAR Outcomes试验由Esperion Therapeutics, Inc.资助。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，登记号为NCT02993406。

参考文献

1. Bonaca MP, Canonico ME, Li N, et al. Bempedoic Acid and First and Recurrent Limb Outcomes in Statin-Intolerant Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the CLEAR Outcomes Trial. Circulation. 2026 Aug 18. PMID: 42610264.
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