基线PSMA总肿瘤体积预测在一线mCRPC中添加177Lu-PSMA-617至恩杂鲁胺的获益患者

亮点

– 在高风险、一线转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，基线PSMA-PET总肿瘤体积 (PSMA-TTV) 是接受恩杂鲁胺治疗的患者总体生存 (OS) 的强烈预后指标。

– PSMA-TTV 预测了添加177Lu-PSMA-617至恩杂鲁胺可获得更大的OS获益 (交互作用 p=0.0078)；PSMA-TTV 超过中位数的患者获得了特别的生存优势。

– PSMA SUVmean (最高四分位数与较低三个四分位数) 不是OS或PSA无进展生存期的预后或预测指标。

背景

转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 仍然是男性癌症死亡的主要原因之一。最近的试验已经证实，使用镥-177标记的前列腺特异性膜抗原配体 (177Lu-PSMA-617) 进行放射配体治疗是PSMA活性疾病患者的有效系统治疗选择，在适当选择的人群中加入标准护理可以改善生存。然而，治疗获益仍存在异质性，需要成像生物标志物来优化患者选择和预后。

PSMA PET-CT 提供了肿瘤负荷和示踪剂摄取的定性和定量测量。两个定量参数引起了关注：全身PSMA总肿瘤体积 (PSMA-TTV)，这是一种PSMA活性疾病的体积测量方法，以及标准化摄取值指标如SUVmean或SUVmax，这些指标反映了示踪剂的亲和力。先前的研究表明，较大的PSMA-TTV与较差的预后相关，而更高的示踪剂摄取可能与对PSMA靶向治疗的反应相关；然而，在随机设置中评估这些指标的预后和预测价值的稳健前瞻性数据有限。

研究设计 (ENZA-p 亚组研究)

ENZA-p (ANZUP1901) 多中心、开放标签、随机2期试验招募了未接受过多西他赛或雄激素受体 (AR) 通路抑制剂治疗mCRPC（允许使用阿比特龙）、PSMA PET阳性的进展性mCRPC男性患者，ECOG评分为0-2，并且至少有两个预设的早期进展风险因素。2020年8月至2022年7月期间，162名参与者被随机分为1:1，接受每日160毫克恩杂鲁胺单药治疗或恩杂鲁胺加适应剂量静脉注射177Lu-PSMA-617（每剂7.5 GBq，两剂或四剂，每6-8周给药一次）。

所有参与者在基线时进行了68Ga-PSMA-11 PET-CT检查以确定资格；中央半自动量化得出PSMA-TTV和全身SUVmean。亚组研究预设阈值：PSMA-TTV在队列中位数 (234 mL) 处二分，SUVmean在最高四分位数 (Q4) 与较低三个四分位数 (Q1-3) 处二分。亚组研究的主要终点是总体生存 (OS)；分析使用Kaplan-Meier估计和Cox回归，按实际接受的治疗进行分析。主要试验的主要终点PSA无进展生存期已单独报告。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04419402。

关键发现

162名随机患者中，160名接受了研究治疗并被纳入影像学亚组研究分析（79名恩杂鲁胺，81名恩杂鲁胺加177Lu-PSMA-617）。最终数据截止日期 (2024年7月31日) 的中位随访时间为34个月 (IQR 29-39)。共发生96例OS事件（恩杂鲁胺组53例，联合治疗组43例）。基线时PSMA SUVmean的中位数为7.7 (IQR 6.5-9.8)，PSMA-TTV的中位数为234 mL (IQR 76-687)。

PSMA-TTV的预后价值

在仅使用恩杂鲁胺治疗的组中，PSMA-TTV是一个强有力的预后指标：PSMA-TTV低于中位数的患者的中位OS为39个月 (95% CI 31-无法估计)，而PSMA-TTV高于中位数的患者的中位OS为20个月 (95% CI 13-24)（风险比 [HR] 0.23，95% CI 0.13-0.42；log-rank p<0.0001）。在联合治疗组中，这种差异减弱：PSMA-TTV低于中位数的患者的中位OS为35个月 (95% CI 32-37)，而PSMA-TTV高于中位数的患者的中位OS为28个月 (95% CI 26-34)（HR 0.66，95% CI 0.36-1.21；log-rank p=0.18）。

预测交互：PSMA-TTV和治疗效果

重要的是，基线PSMA-TTV与治疗分配对OS的交互作用具有统计学意义 (交互作用 p=0.0078)，表明PSMA-TTV影响了添加177Lu-PSMA-617至恩杂鲁胺的效果。简单来说，PSMA-TTV较高的患者（超过中位数）在接受联合治疗时似乎获得了相对更大的总体生存获益，而PSMA-TTV较低的患者则获得了较少的增量OS获益。

PSMA SUVmean：既非预后也非预测指标

使用预设的二分法（SUVmean Q4 vs Q1-3），SUVmean在任何治疗组中均未能显著分层OS。在恩杂鲁胺组中，Q4的中位OS为29个月 (95% CI 17-39)，而Q1-3的中位OS为25个月 (95% CI 21-31)（HR 0.84，95% CI 0.44-1.60；p=0.59）。在联合治疗组中，Q4的中位OS为32个月 (95% CI 21-无法估计)，而Q1-3的中位OS为34个月 (95% CI 27-35)（HR 0.80，95% CI 0.38-1.68；p=0.56）。SUVmean类别与治疗之间的交互作用测试不显著 (p=0.88)。

其他临床终点和安全性

主要试验报告了在研究人群中添加177Lu-PSMA-617至恩杂鲁胺可改善OS；本亚组研究重点是影像学生物标志物而非安全性。未报告与PSMA PET指标选择相关的新的安全性信号。详细不良事件分解见主要试验报告。

专家评论和解读

这项预设的影像学亚组研究提供了高质量的前瞻性证据，表明体积PSMA PET指标——特别是全身PSMA-TTV——在高风险mCRPC的一线治疗中具有预后和预测信息。在恩杂鲁胺组中观察到的强烈预后区分（中位OS 39 vs 20个月）强调了PSMA-TTV反映了传统临床指数未能完全捕捉到的疾病负担和生物学特征。

最具有临床相关性的是PSMA-TTV与治疗效果之间的交互作用：PSMA-TTV较高的患者似乎从添加177Lu-PSMA-617至恩杂鲁胺中获益更多。这支持了使用PSMA-TTV优先考虑高体积PSMA阳性肿瘤负荷患者的放射配体治疗的理由，因为在这种情况下增量生存获益更大。相反，PSMA-TTV较低的患者在仅使用恩杂鲁胺治疗时预后良好，可能不需要早期放射配体治疗，但个体决策应权衡其他因素。

该队列中SUVmean缺乏预后或预测价值与一些较早的小型回顾性报告形成对比，后者认为示踪剂亲和力可能与对PSMA靶向治疗的反应相关。可能的原因包括SUV指标定义的差异、病变内摄取的异质性、小病灶的部分体积效应，以及体积负荷可能是mCRPC一线治疗中结果的主要决定因素。

生物学合理性

PSMA-TTV整合了疾病部位的病灶数量和大小，因此反映了整体肿瘤负荷和PSMA表达疾病的分布情况。较高的体积负荷可能意味着更大的177Lu-PSMA-617作用目标，但也代表了更差的基线预后；高TTV患者从放射配体治疗中获得的较大绝对获益可能结合了这些因素。

局限性和普适性

局限性包括ENZA-p的2期性质，以及亚组研究人群由符合特定PSMA PET资格标准（SUVmax标准）的高风险mCRPC患者组成，这可能限制其在更广泛的mCRPC队列中的普适性。使用的PSMA-TTV阈值是队列中位数，可能不具有普遍适用性；在常规临床应用前需要外部验证和标准化分割协议。此外，成像量化是使用特定的半自动软件进行的，不同平台的方法学变异性可能影响可重复性。

临床意义和下一步行动

这些数据支持将基线PSMA-TTV纳入高风险mCRPC的一线治疗风险分层和共同决策。在实践中，PSMA-TTV较大的患者可以优先考虑早期添加177Lu-PSMA-617至AR靶向治疗，而PSMA-TTV较低的患者可以合理地单独开始AR定向治疗并密切监测。

在纳入指南前，需要在独立数据集中进行前瞻性验证，并标准化PSMA-TTV测量。未来的研究应评估最佳的TTV切点，评估与其他预后标志物（如循环肿瘤DNA、ALP、LDH）的整合，并确定PSMA-TTV是否预测其他系统组合的差异获益。

结论

ENZA-p影像学亚组研究表明，基线PSMA-TTV是高风险mCRPC一线治疗中一个稳健的预后生物标志物，并能预测添加177Lu-PSMA-617至恩杂鲁胺的总体生存获益增强。PSMA SUVmean在该人群中未提供额外的预后或预测价值。这些发现推进了mCRPC的基于影像的个性化治疗，但在广泛临床应用前需要外部验证和体积PET量化的标准化。

资助和试验注册

资助：前列腺癌研究联盟倡议（Movember和澳大利亚联邦政府）、前列腺癌基金会挑战奖、圣文森特诊所基金会、GenesisCare、RoyMorgan、Endocyte（诺华公司）和Astellas。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04419402。

参考文献

1. Emmett L, Papa N, Subramaniam S, 等; ENZA-p 试验调查员和 ANZUP. 基线PSMA-PET总肿瘤体积和SUVmean在转移性去势抵抗性前列腺癌中的预后和预测价值：来自多中心、开放标签、随机2期试验的亚组研究。Lancet Oncol. 2025 Sep;26(9):1168–1177. doi:10.1016/S1470-2045(25)00339-0.

2. Sartor O, de Bono J, Chi KN, 等. 镥-177-PSMA-617用于转移性去势抵抗性前列腺癌。N Engl J Med. 2021;385(12):1091–1103.

3. Hofman MS, Violet J, Hicks RJ, 等. [TheraP试验] 177Lu-PSMA-617与卡巴他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的比较：一项开放标签、随机、2期试验。Lancet. 2021;397(10276):797–804.

注：完整的方法学细节、安全数据和主要试验终点可在主要ENZA-p试验出版物和试验注册处 (NCT04419402) 查阅。