研究背景和疾病负担
慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）是一种进展性疾病，其特征是由于组织性血栓栓塞导致持续的肺血管阻塞，进而引起肺动脉压升高、肺血管阻力增加和右心室功能障碍。由于远端病变位置或患者合并症，不可手术病例治疗具有挑战性。球囊肺动脉成形术（BPA）和药物治疗，特别是利奥西呱——一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂——是已建立的治疗方法；然而，干预后联合使用和继续使用的益处尚未完全阐明。尽管BPA后静息血流动力学恢复正常，但运动耐受性仍然是一个重要的临床问题，强调了在运动期间保留心肺功能策略的必要性。THERAPY-HYBRID-BPA试验通过评估继续与停用利奥西呱对不可手术CTEPH患者运动能力和安全性的影响来解决这一未满足的需求，这些患者已接受BPA并实现静息肺动脉压正常化。
研究设计
THERAPY-HYBRID-BPA是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、4期试验，在日本四家高容量CTEPH中心进行。符合条件的患者为18至85岁的成人，患有不可手术、世界卫生组织功能分级II-IV级的CTEPH，定义为静息平均肺动脉压（mPAP）≥25 mm Hg和肺血管阻力（PVR）≥3.0 Wood单位，由右心导管检查确认。所有参与者在筛查期间均接受了BPA和利奥西呱治疗。
最后一次BPA后三个月，静息心输出指数<5.0 L/min/m²且mPAP<25 mm Hg的患者以1:1的比例随机分配至停用利奥西呱并每天三次服用安慰剂16周组或继续以既定个体剂量（1.0 mg至2.5 mg，每天三次）服用利奥西呱16周组。随机化采用8个区组大小，并按中心和利奥西呱剂量分层，患者和研究人员对治疗分配设盲。
主要终点是从基线到第16周的心肺运动测试（CPET）期间峰值心输出指数的变化，通过直接Fick法测量，分析对象为全分析集中的患者，排除撤回同意、违反方案或未暴露于药物的患者。安全性在至少接受一剂药物的所有患者中评估。
关键发现
从2020年11月25日至2023年5月16日，74名患者（58名女性和16名男性）被随机分配：36名进入利奥西呱停药组，38名进入利奥西呱继续组。主要分析包括每个组各32名和34名患者，排除缺失数据的患者。
CPET期间调整后的峰值心输出指数在利奥西呱停药组显著下降-1.11 L/min/m²（95% CI -2.14至-0.09），而利奥西呱继续组仅轻微下降-0.03 L/min/m²（95% CI -1.04至0.99）。两组间的差异为1.09 L/min/m²（95% CI 0.20-1.97；p=0.017），支持继续使用利奥西呱疗法以保持运动时的心输出量。
不良事件为非严重事件，发生在停药组的28%患者和继续组的38%患者中（p=0.36），无治疗相关死亡报告。这些结果表明，继续使用利奥西呱不会增加不良事件风险，但对BPA后运动耐受性有保护作用。
专家评论
THERAPY-HYBRID-BPA试验提供了强有力的随机证据，支持在BPA后静息肺血流动力学正常化的不可手术CTEPH患者中继续使用利奥西呱治疗的临床益处。运动时心输出指数的维持表明利奥西呱在应激条件下的持续肺血管扩张效应，可能防止静息状态下无法捕捉到的微血管重塑或功能障碍。
虽然BPA后静息血流动力学正常化是一个重要里程碑，但运动耐受性仍然是影响患者生活质量的限制因素。这项研究优雅地证明了BPA后停用利奥西呱会导致运动能力下降，强调了CTEPH管理中动态评估的重要性。
局限性包括相对较短的16周随访时间和精心选择的日本患者群体；需要更长时间和更多种族多样性的研究来确认疗效的持久性和普遍性。尽管样本量相对较小，但心输出指数的统计学显著且临床上有意义的差异突出了生理学上的益处。
当前国际指南认可利奥西呱是唯一批准用于不可手术CTEPH的药物治疗；然而，关于BPA前后最佳时机和持续时间的数据仍然有限。本试验填补了一个重要的空白，提供了支持继续使用药物治疗作为介入治疗辅助治疗的证据。
结论
对于已接受BPA并实现静息肺动脉压正常化的不可手术CTEPH患者，继续使用利奥西呱治疗可以保持运动诱发的心输出量，而不会增加不良事件。停用利奥西呱会导致运动时峰值心输出指数显著下降，表明运动耐受性恶化。
这些发现强化了CTEPH中综合治疗模式的作用，并主张在BPA后谨慎考虑停用利奥西呱。未来需要长期研究来评估持续的功能益处、生存结局以及潜在的重塑效应，以优化全面的CTEPH管理策略。
参考文献
Shimokawahara H, Nishizaki M, Inami T, 等. 利奥西呱对日本不可手术慢性血栓栓塞性肺高压患者球囊肺动脉成形术后运动的影响（THERAPY-HYBRID-BPA）：一项多中心、双盲、随机、对照、4期试验。Lancet Respir Med. 2025 年 9 月；13(9):789-799. doi:10.1016/S2213-2600(25)00127-4. PMID: 40714010.
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