亮点
- 在马里对1至11个月大的婴儿进行大规模阿奇霉素给药与安慰剂相比并未减少死亡率。
- 该试验将1151个村庄随机分配到安慰剂组、每半年一次或每季度一次的阿奇霉素给药组，共纳入超过149,000名婴儿。
- 三个组的死亡率相似，没有统计学上的显著差异。
- 不良事件发生率低且各组间相似，支持安全性但未证明在降低死亡率方面的有效性。
研究背景
在某些撒哈拉以南非洲地区，对1至59个月大的儿童进行阿奇霉素的大规模药物管理（MDA）之前已显示出死亡率下降的效果。这些益处特别体现在12个月以下的婴儿中，尤其是在给药后的三个月内。阿奇霉素的广谱抗菌和抗炎作用以及对某些感染的控制是假设定期MDA可以在资源有限的环境中降低儿童死亡率的基础。然而，这种效果的持久性和可重复性仍不确定，因此在马里进行了这项大规模试验，重点研究1至11个月大的婴儿，测试定期阿奇霉素给药是否能降低早期婴儿死亡率。
研究设计
这是一项在马里农村地区从2020年12月至2022年12月进行的群集随机、安慰剂对照试验。共有1151个村庄按3:4:2的比例随机分配到三个组之一：
- 对照组：每三个月给予一次安慰剂。
- 每半年一次阿奇霉素组：每年1月至6月的两个季度访问时给予阿奇霉素，其余两次访问时给予安慰剂。
- 每季度一次阿奇霉素组：全年每三个月给予一次阿奇霉素。
符合条件的1至11个月大的婴儿按体重接受20 mg/kg的剂量。主要结局是在确认符合资格后三个月内的死亡率，采用意向治疗分析方法。试验还监测了12至59个月大未接受治疗的儿童的不良事件和死亡率。
主要发现
在两年期间，共有149,090名婴儿接受了至少一次研究药物，提供了82,600个人年随访数据。村庄分布为：对照组386个，每半年一次阿奇霉素组511个，每季度一次阿奇霉素组254个。各组共记录了968例死亡。
死亡率如下：
- 对照组：每1000个人年11.9例死亡（参考率）
- 每半年一次阿奇霉素组：每1000个人年11.8例死亡（发病率比 [IRR]，1.00；95% CI，0.83至1.19）
- 每季度一次阿奇霉素组：每1000个人年11.3例死亡（IRR，0.93；95% CI，0.75至1.15）
与安慰剂组相比，两个治疗组均未显示出统计学上显著的死亡率降低。这一结果也适用于12至59个月大的未接受治疗的儿童。
不良事件发生率较低且各组间相似，表明按此方案给药阿奇霉素是安全的，但未显示明显的死亡率降低效果。
专家评论
这是迄今为止规模最大、设计最严谨的试验，专门评估仅限于12个月以下婴儿的阿奇霉素MDA。此前的研究表明有短暂的死亡率降低，但这些发现在此试验中未能重现，这表明阿奇霉素MDA对死亡率的影响可能是依赖于具体环境或受潜在疾病流行病学影响的。
导致阴性结果的潜在原因包括感染模式的差异、抗生素耐药性或死亡率趋势的变化。尽管试验的样本量大且采用了群集随机化，但仍可能错过关键的易感窗口。
该试验强调了将MDA作为普遍降低死亡率策略的复杂性，并告诫不要在没有特定环境验证的情况下推断传染病控制的好处。从生物学角度来看，虽然阿奇霉素具有广谱活性，但其对死亡率的影响可能仅限于特定感染或基线细菌病原体负担较高的社区。
结论
无论每半年一次还是每季度一次，对1至11个月大的婴儿进行大规模阿奇霉素给药在马里并未降低婴儿死亡率。这些结果挑战了此前在撒哈拉以南非洲的积极发现，并建议关于阿奇霉素MDA的政策决策应考虑当地流行病学和严格评估的证据。未来的研究应集中在识别可能从阿奇霉素给药中受益的亚人群或条件。
资助和试验注册
本研究由比尔及梅琳达·盖茨基金会资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04424511。
参考文献
Haidara FC, Adubra L, Abdou M, Alber D, Ashorn U, Cheung YB, Cloutman-Green E, Diallo M, Ducker C, Fan YM, Gruffudd G, Hallamaa L, Haapaniemi T, Ihamuotila R, Juma J, Klein N, Luoma J, Martell O, Murugesan A, Okello C, Samaké O, Traore CAT, Vehmasto T, Ylikruuvi K, Sow S, Ashorn P. 在马里婴儿中大规模使用阿奇霉素以降低死亡率. N Engl J Med. 2025 Oct 16;393(15):1498-1508. doi: 10.1056/NEJMoa2504644. PMID: 41092331.