亮点
- 在年龄≥65岁的GPA或MPA患者中，Avacopan的缓解率与泼尼松减量相当或更优。
- 使用Avacopan显著降低了老年患者的糖皮质激素暴露和毒性。
- 在各个老年亚组中，接受Avacopan治疗的患者复发率较低。
- 不良事件发生率在Avacopan组和泼尼松减量组之间相似，支持Avacopan的安全性。
研究背景
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV），包括肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA），是一种罕见但严重的自身免疫性小血管炎症，常影响老年人。AAV的传统管理通常涉及长期高剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂如利妥昔单抗或环磷酰胺。然而，老年患者面临糖皮质激素相关毒性的增加风险，包括感染、骨质疏松、糖尿病和心血管事件。因此，在这一人群中，寻找能够减少糖皮质激素暴露同时维持疾病控制的有效疗法尤为重要。
Avacopan是一种新型口服补体5a受体（C5aR）拮抗剂，靶向参与AAV发病机制的补体途径。通过阻断C5a介导的中性粒细胞活化，Avacopan提供了一种减少糖皮质激素使用的策略。III期ADVOCATE试验已证实Avacopan在治疗AAV方面是有效的替代品；然而，此前尚未报告专门针对年龄≥65岁老年人的具体事后分析。了解这一年龄段的疗效和安全性至关重要，因为他们的脆弱性更高。
研究设计
该事后分析利用了ADVOCATE试验的数据，这是一项随机、双盲、III期研究，比较了Avacopan（每日两次30 mg）与标准泼尼松减量方案，每种方案均联合利妥昔单抗或环磷酰胺，随后使用硫唑嘌呤。研究对象包括活动性GPA或MPA患者。为了此次分析，患者被分为两个年龄亚组：65-74岁和≥75岁。主要疗效终点是第26周的缓解率和第52周的持续缓解率。安全性终点包括不良事件和糖皮质激素相关毒性。肾功能（通过估计的肾小球滤过率eGFR评估）和健康相关生活质量（HRQoL）为次要终点。
主要发现
分析共纳入160名年龄≥65岁的患者：109名年龄在65-74岁之间，51名年龄≥75岁。第26周的缓解率在Avacopan组和泼尼松减量组之间相似——65-74岁组分别为71.7%和69.4%，≥75岁组分别为73.1%和72.0%。到第52周时，持续缓解率有利于Avacopan，65-74岁亚组为65.0% vs 55.1%，≥75岁亚组为65.4% vs 56.0%，尽管这些数据是描述性的，未提供推断统计学结果。
Avacopan组的复发率明显较低：65-74岁组为12.3% vs 18.8%，≥75岁组为3.8% vs 20.8%。两组患者的eGFR和HRQoL均有改善，支持疾病控制和患者福祉。
重要的是，使用Avacopan与显著减少糖皮质激素剂量有关：65-74岁队列减少了61%，≥75岁组减少了49%，与接受泼尼松减量的患者相比。这种减少糖皮质激素的策略转化为更低的糖皮质激素毒性评分，这是在老年个体中特别重要的考虑因素，因为糖皮质激素副作用会加重共病负担。
各年龄亚组中，Avacopan组和泼尼松减量组的安全性特征相似，未发现新的安全性信号。不良事件发生率的相似性支持了Avacopan在这一脆弱人群中的耐受性。
专家评论
该事后分析为管理老年AAV提供了宝贵的见解。Avacopan的相当疗效和较低的复发率，加上显著减少的糖皮质激素剂量，直接满足了老年患者对更安全治疗选择的需求，这些患者面临糖皮质激素毒性的风险。虽然样本量较小且此分析是描述性的，但其结果与主要ADVOCATE试验的结果一致，增强了信心。
Avacopan选择性阻断C5a受体的机制提供了一种有针对性的方法，可能减轻糖皮质激素相关的全身免疫抑制，从而减少感染和其他不良事件。这些数据与新兴指南的观点一致，提倡在AAV中减少糖皮质激素的使用策略，尤其是在累积毒性风险较高的老年患者中。
局限性包括分析的事后性质、老年患者参加临床试验的潜在选择偏倚以及缺乏亚组比较的正式统计测试。进一步专注于老年群体的前瞻性研究可以阐明长期安全性和功能性结局。
结论
当前来自ADVOCATE试验的事后分析支持使用Avacopan作为65岁及以上GPA或MPA患者的有效和安全治疗方法。基于Avacopan的治疗方案实现了持续缓解，并减少了糖皮质激素暴露和毒性，为这一具有挑战性的患者群体提供了具有临床意义的选择。这些发现鼓励更广泛地采用补体靶向疗法，以优化老年患者的AAV管理。
资金来源和ClinicalTrials.gov
ADVOCATE试验由ChemoCentryx, Inc.资助。试验注册号为NCT02994927。
参考文献
- Geetha D, Pagnoux C, Sattui SE, 等. 年龄65岁及以上ANCA相关性血管炎患者的Avacopan疗效和安全性：来自ADVOCATE试验的数据事后分析. Rheumatology (Oxford). 2025;64(6):3863-3871. doi:10.1093/rheumatology/keaf122
- Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P. Avacopan用于治疗ANCA相关性血管炎. N Engl J Med. 2021;384(7):599-609. doi:10.1056/NEJMoa2023617
- Yates M, Watts RA, Bajema IM, 等. EULAR/ERA-EDTA关于ANCA相关性血管炎管理的推荐. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1583-1594. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209133