累积性特应性疾病负担与圆锥角膜：来自大规模横断面与纵向分析的启示

要点

• 最新的大规模队列数据表明，累积性特应性疾病负担与新发圆锥角膜之间存在剂量依赖性关联。
• 过敏性结膜炎与圆锥角膜具有独立相关性，且可能在特应性与圆锥角膜之间发挥中介作用。
• 医疗利用模式与疾病识别差异可部分解释上述关联，但仍可能存在残余效应。
• 既往文献的Meta分析结果不尽一致；针对多种疾病的累积性特应性负担，仍有必要开展进一步前瞻性、基于影像学的研究。

背景

圆锥角膜（keratoconus，KC）是一种进行性角膜扩张性疾病，其特征为基质变薄和角膜呈锥形前突，可导致不规则散光和视功能损害。尽管传统上被认为是特发性、非炎症性疾病，但越来越多的证据提示，环境因素和免疫学因素，尤其是特应性疾病，参与了KC的发病机制。哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎等特应性疾病以全身性2型炎症为特征，并与眼表症状及揉眼行为相关，而揉眼已被证实是KC进展的重要危险因素。

尽管已有大量研究提示二者之间存在关联，但由于研究方法异质、样本量较小以及缺乏对累积负担的评估，关于圆锥角膜与单个过敏性疾病的文献结论仍不一致。“All of Us”研究计划为在一个多样化、规模庞大的美国成人队列中，结合人口学特征、社会经济状况和医疗利用情况，纵向及横断面地考察累积性特应性疾病负担的影响提供了前所未有的机会。

主要内容

来自“All of Us”队列的纵向与横断面证据（Butt等，2026）

Butt等开展了一项双重流行病学分析，包括283,040名基线无圆锥角膜且有纵向随访的成年人，以及508,527名用于横断面分析的成年人。研究者依据医师编码记录的哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎，建立了累积性特应性负担评分（0–3分）。

在中位随访9年的纵向队列中，基线特应性负担与新发KC诊断之间存在可重复的剂量依赖性关联，按每增加1种疾病计算的风险比（hazard ratio，HR）为1.59（95% CI，1.30–1.94）。值得注意的是，在预先设定的18–40岁亚组中，该关联进一步增强（趋势性HR 1.74；95% CI，1.31–2.32），KC诊断中位年龄为38岁。

横断面分析证实了上述结果：在对混杂因素进行充分校正后，特应性负担与现患KC之间仍呈一致的剂量-反应关系（每增加1种疾病的比值比［odds ratio，OR］1.33；95% CI，1.21–1.47）。然而，在调整医疗利用情况后，粗关联有所减弱。此外，一项匹配病例对照分析通过平衡行政医疗接触频率来减少偏倚，但由于统计效能不足，仅提示关联梯度减弱（OR 1.03；95% CI，0.77–1.38）。

研究还观察到过敏性结膜炎的独立相关性（OR 2.81；95% CI，2.15–3.62），时间序列资料显示，特应性疾病通常早于KC编码出现。

这些发现表明，多种特应性疾病的共存可作为KC风险标志，但这一关系受到医疗可及性和诊断模式差异的影响，解释较为复杂。

与已发表Meta分析和系统综述的比较

已发表的Meta分析进一步证实，揉眼和KC家族史是KC发生最强的危险因素之一（OR＞5）（Lackner B等，2022；Hashemi等，2020）。过敏性疾病与KC之间的关联则更不一致。有些Meta分析显示特应性、哮喘和湿疹与KC之间存在幅度不大但具有统计学意义的关联（OR约1.4–1.9）（Hashemi等，2020；Nikoo等，2023），而另一些研究则未发现显著相关性（Nikoo等，2022）。

这种异质性主要源于研究设计、研究人群、特应性/过敏定义以及依赖自我报告或临床诊断的差异。此外，过敏性结膜炎特异性地累及眼表，与KC的关联更强且更一致，这可能反映了揉眼及炎症介导的角膜生物力学改变。

机制与转化医学启示

累积性特应性负担很可能通过多因素通路促进KC发生：慢性眼表炎症导致上皮与基质重塑、基质金属蛋白酶上调，以及由瘙痒引发的反复揉眼。与特应性相关的全身炎症亦可能影响角膜组织代谢和生物力学稳定性。

干预性研究，如评估外用他克莫司在高风险角膜移植术中的作用（Hamza等，2025），提示免疫调节在圆锥角膜管理中的潜在意义，尤其适用于伴有特应性炎症的病例。

专家评述

Butt等基于“All of Us”队列的研究通过量化累积性特应性负担，而非仅关注单一过敏诊断，推动了该领域的发展，并揭示了其与新发KC之间的剂量-反应关系。这一方法承认了多种特应性疾病共同参与疾病发生的复杂相互作用。

不过，医疗利用带来的残余混杂和识别偏倚仍是重要挑战，因为特应性患者更可能接受更频繁的眼科检查，从而提高KC检出率。匹配病例对照分析试图减轻这一偏倚，但统计效能不足，提示仍需进一步开展前瞻性研究。

既往Meta分析结果不一致，反映了特应性与KC研究方法本身的异质性。大型队列若仅依赖行政编码数据而缺乏影像学确认，可能会低估病例数或导致误分类；因此，亟需前瞻性、基于影像学的研究。

临床医生应将累积性特应性疾病视为KC的潜在风险标志，尤其是在年轻成人中。对该亚组早期KC体征保持警惕，有助于及时实施角膜交联或免疫调节治疗。

结论

目前已有较为坚实的流行病学证据支持：在不同人群中，累积性特应性疾病负担与圆锥角膜风险相关，且呈现可重复的剂量依赖性模式。过敏性结膜炎表现出独特而强的独立相关性，提示其在KC病理生理中可能具有核心作用。

在解读这些关联时，必须考虑医疗利用模式，因为就医可及性和诊断实践的差异会影响流行病学估计。未来研究应聚焦于对特应性个体进行纵向、基于影像学的评估，以明确因果关系并建立预测模型。

将特应性疾病负担评估纳入KC临床风险分层，可能有助于早期识别和实施针对性预防策略，从而减少进行性视功能损害。

参考文献

• Butt FR, Dhivagaran T, Miller T, et al. Cumulative Atopic Disease Burden and Keratoconus: Cross-Sectional and Longitudinal Associations in the All of Us Research Program. Am J Ophthalmol. 2026 Sep 5; PMID: 42700830.
• Hashemi H, Khabazkhoob M, et al. The Prevalence and Risk Factors for Keratoconus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cornea. 2020 Feb;39(2):263-270. PMID: 31498247.
• Nikoo Z, et al. The association between keratoconus and allergic eye diseases: A systematic review and meta-analysis. Clin Exp Ophthalmol. 2023 May-Jun;51(4):O1-O16. PMID: 36882200.
• Hamza A, et al. Topical Tacrolimus in the Management of High-Risk Keratoplasty: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2025 Apr 19;17(4):e82591. PMID: 40390727.
• Lackner B, et al. The association between keratoconus and allergic eye diseases: A systematic review and meta-analysis. Clin Exp Ophthalmol. 2022 Apr;50(3):280-293. PMID: 35050519.