阿司匹林、脂蛋白(a)与钙化性主动脉瓣疾病：来自多种族动脉粥样硬化研究的启示

要点

• 升高的脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）是主动脉瓣钙化（aortic valve calcium，AVC）和主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的重要因果因素。

• 在Lp(a)水平较高的人群中，阿司匹林使用与新发AVC及重度AS风险显著降低相关；但在低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高者中未观察到获益。

• 这提示阿司匹林的抗血栓和抗纤维蛋白溶解作用，可能特异性减轻与Lp(a)介导疾病通路相关的瓣膜钙化过程。

• 仍需进一步开展确证性研究，理想情况下应为随机研究，以验证阿司匹林作为高Lp(a)人群钙化性主动脉瓣疾病预防策略的价值。

背景

钙化性主动脉瓣疾病（calcific aortic valve disease，CAVD）是一种逐渐增多的心血管疾病，其特征为主动脉瓣钙化（AVC）不断累积并最终导致主动脉瓣狭窄（AS）；若未进行瓣膜置换，可引发心力衰竭和死亡。尽管外科和经导管瓣膜治疗技术不断进步，目前仍没有公认的药物治疗能够预防CAVD的发生或进展。

脂蛋白(a)［lipoprotein(a)，Lp(a)］被认为是一种由遗传决定、独立的危险因素，并与主动脉瓣钙化及AS的发生存在因果关联。Lp(a)携带促炎性的氧化磷脂，并具有抗纤维蛋白溶解作用，可能通过血栓和炎症通路加速瓣膜钙化。相比之下，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）主要通过动脉粥样硬化机制发挥作用，但近期试验显示，仅降低LDL-C对于延缓瓣膜疾病的效果有限。

阿司匹林是一种已确立的抗血小板药物，具有抗血栓作用，理论上可通过抑制瓣膜局部的血小板激活和纤维蛋白沉积，进而阻止瓣膜钙化。其在Lp(a)升高的高危人群中用于心血管一级预防的作用仍在研究中。

主要内容

多种族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）：研究设计与人群

MESA是一项大型前瞻性、多种族观察性队列研究，纳入6,598名基线时无临床心血管疾病的参与者。通过无对比剂心脏CT进行主动脉瓣钙化评分，并测定Lp(a)和LDL-C。阿司匹林使用情况通过自报获得，定义为每周规律使用≥3天。

对参与者进行了中位8.9年的随访，以观察新发AVC，并最长随访16.7年，以评估重度AS的发生。Cox比例风险模型用于分析阿司匹林使用与新发AVC及重度AS之间的关联，并按Lp(a)和LDL-C水平分层，同时校正年龄、性别、种族/族裔、心血管危险因素及药物使用等混杂因素。

主要发现

• 平均年龄为62岁，53%为女性；23%报告规律使用阿司匹林。

• 随访期间，8%发生新发AVC，1%发生重度AS。

• 在Lp(a)升高者中（阈值≥75 mg/dL和≥100 mg/dL），规律使用阿司匹林与新发AVC风险显著降低相关（HR分别为0.42和0.17），与重度AS风险降低也相关（不同Lp(a)截点下HR为0.02～0.13）。

• 在LDL-C升高者中，未观察到阿司匹林使用与新发AVC或重度AS之间的保护性关联。

与既有证据的比较及机制学启示

既往研究已证实，Lp(a)通过促进主动脉瓣微环境中的炎症、氧化应激和血栓形成，是CAVD中的关键因果危险因素。阿司匹林抑制血小板聚集和纤维蛋白形成的能力，可能减少微血栓形成，继而减少瓣叶损伤及钙化，尤其是在具有促血栓特征的、Lp(a)富集的环境中。

关于LDL-C降低的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）显示，他汀类药物并不能阻止或逆转AVC进展，这强调了瓣膜疾病发病机制中不同脂质成分之间存在机制差异。该MESA分析提供了独特的观察性证据，提示阿司匹林可能在Lp(a)介导的疾病通路中具有针对性获益。

方法学考虑

该研究为观察性、非随机设计，因此尽管进行了多变量校正，仍限制了因果推断，并存在残余混杂风险。阿司匹林使用由受试者自报，未能确认剂量或依从性，Lp(a)也仅在基线测量一次。连续AVC测量有助于较为稳健地捕获新发疾病。

种族/族裔多样性提高了研究结果的普适性，但按种族/族裔分层的亚组分析并未详细呈现；考虑到Lp(a)分布会随祖源而变化，这部分值得进一步探讨。

专家评论

这项新颖且具有假设生成意义的观察性研究提示，阿司匹林可能是预防高Lp(a)个体AVC和AS的潜在有价值干预手段。其在LDL-C升高者中未见获益，进一步强调治疗应针对明确的病理生理机制，而非不加区分地使用阿司匹林。

尽管阿司匹林应用广泛，但由于出血风险，其在一级预防中的作用一直存在争议；因此，针对高Lp(a)人群进行获益-风险评估尤为关键。目前指南并不推荐将阿司匹林用于瓣膜疾病预防。

未来必须开展聚焦Lp(a)升高人群的确证性RCT，以检验阿司匹林用于AVC/AS预防的疗效与安全性。围绕生物标志物、影像学终点及机制研究的进一步探索，将有助于推动个体化治疗策略的发展。

结论

多种族动脉粥样硬化研究提供了有力的观察性证据：在Lp(a)升高的个体中，规律使用阿司匹林与钙化性主动脉瓣疾病风险降低相关，但在LDL-C升高者中则未见此关联。这些发现加深了对Lp(a)介导的血栓形成与瓣膜钙化之间疾病机制的理解，并为靶向预防策略开辟了新的方向。当前仍需临床试验来建立因果关系并优化治疗方案。

参考文献

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