亮点
- 水生试验（Aquatic Trial）研究了阿司匹林在有支架植入史的慢性冠状动脉综合征（CCS）患者中联合口服抗凝治疗的效果。
- 由于阿司匹林组患者全因死亡率和主要心血管事件显著增加，该研究提前终止。
- 阿司匹林显著增加了大出血的风险，但未能减少血栓并发症。
研究背景
慢性冠状动脉综合征（CCS）患者，特别是有冠状动脉支架植入史的患者，仍处于较高的动脉血栓事件风险中，如心肌梗死、中风和血管性死亡。长期口服抗凝治疗（OAC）通常用于合并房颤等疾病的患者，以预防血栓栓塞。然而，最佳的抗血栓治疗方案在平衡缺血预防和出血风险方面仍不确定。阿司匹林广泛用于抑制血小板聚集，但在CCS患者中与OAC联合使用的作用仍有争议，因为担心潜在的出血并发症。
研究设计
水生试验是一项在法国进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究。该研究纳入了872名CCS患者，这些患者在6个月前进行了冠状动脉支架植入，并因高动脉血栓风险接受长期OAC治疗。参与者以1:1的比例随机分配至每日服用阿司匹林100毫克或安慰剂组，继续其常规抗凝治疗。
主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死、中风、系统性栓塞、冠状动脉再血管化或急性肢体缺血的复合终点。主要安全性结局是大出血，严格评估以捕捉严重的出血事件。
关键发现
在中位随访2.2年后，由于数据和安全监测委员会的安全性建议，该试验提前终止。
结果显示，阿司匹林组的主要疗效终点事件发生率显著高于安慰剂组（16.9% vs 12.1%；调整后的危险比[HR] 1.53；95%置信区间[CI] 1.07–2.18；P=0.02）。值得注意的是，阿司匹林组的任何原因死亡率更高（13.4% vs 8.4%；HR 1.72；95% CI 1.14–2.58；P=0.01）。
阿司匹林组的大出血事件显著增加（10.2%）相比安慰剂组（3.4%），危险比为3.35（95% CI 1.87–6.00；P<0.001）。严重不良事件在阿司匹林组也更频繁（467 vs 395次事件）。
这些发现表明，在这一特定患者群体中添加阿司匹林不仅未能减少缺血事件，反而增加了心血管发病率和死亡率以及出血并发症。
专家评论
水生试验的结果挑战了在OAC治疗的CCS患者中联合抗血栓治疗的既定范式。传统观点支持阿司匹林的抗血小板作用在叠加抗凝治疗时对高危患者具有额外效果。然而，阿司匹林增加的出血倾向可能抵消潜在的缺血益处，特别是在已经暴露于抗凝药物的人群中。
从机制上讲，双重途径抑制——凝血级联反应和血小板聚集——在慢性稳定状态下增加了出血风险，而对血栓事件的保护作用有限。这些发现与最近的指南趋势一致，提倡根据出血与血栓风险个体化制定最小化的抗血栓治疗方案。
局限性包括早期研究终止和仅限于6个月前进行过支架植入的患者。进一步的研究可能探索亚组或替代剂量，但目前的证据表明，在OAC稳定的CCS患者中常规添加阿司匹林可能是有害的。
结论
在长期口服抗凝治疗的慢性冠状动脉综合征患者中，联合使用阿司匹林增加了主要心血管事件、全因死亡率和大出血的风险。这些数据强烈反对在这种临床背景下常规联合使用阿司匹林，强调了个体化抗血栓策略的重要性，以优化结果并最大限度地减少出血并发症。
临床医生在考虑在稳定冠状动脉疾病管理中将阿司匹林添加到口服抗凝药物时，应仔细权衡出血风险，并根据这些令人信服的试验结果重新考虑当前的实践。
资金和注册
水生试验由法国卫生部和拜耳医疗资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04217447。
参考文献
- Lemesle G, Didier R, Steg PG, 等. 阿司匹林在口服抗凝治疗的慢性冠状动脉综合征患者中的应用. N Engl J Med. 2025;393(16):1578-1588. doi:10.1056/NEJMoa2507532.