要点
阿立哌唑可靶向参与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生发展的多种肝脏细胞类型，包括成纤维细胞、巨噬细胞和上皮性肿瘤细胞。
在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）大鼠体内模型中，阿立哌唑可有效阻止肝纤维化进展及HCC形成。
在机制层面，阿立哌唑通过调节成纤维细胞和巨噬细胞表型来影响促纤维化和炎症相关通路，并抑制肿瘤细胞中的cMET和ERK致癌信号。
患者来源肿瘤球体的离体研究显示，阿立哌唑可调节肿瘤微环境中的免疫反应，进一步支持其转化应用潜力。
背景
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要类型，给全球健康带来沉重负担，其发病率居全球第六位，癌症相关死亡率居第三位。HCC发病率持续上升，主要由慢性肝病驱动，而慢性肝病又主要与病毒性肝炎、酒精滥用以及日益增多的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）有关。尽管治疗手段已发展至外科切除、局部区域治疗及靶向系统治疗等，但针对晚期或终末期肝病及HCC的治疗选择仍然有限。值得注意的是，缺乏有效的HCC预防策略，已成为肝病学和肿瘤学领域亟待解决的重要问题。
药物性化学预防，即使用药物预防癌症起始或进展，是一种不断发展的肝癌防治理念，可与生活方式干预和抗病毒治疗形成互补。阿立哌唑是一种新一代口服非典型抗精神病药，广泛用于精神障碍的治疗；基于整合性的靶基因表达分析和机制研究，研究者意外发现其可能成为HCC的化学预防候选药物。本综述总结了当前证据，阐述阿立哌唑在HCC化学预防中的作用，涵盖从临床前模型到转化研究的相关发现。
主要内容
证据的时间线发展
阿立哌唑被识别为HCC化学预防候选药物，源于对纤维化肝病和HCC患者肝组织的转录组学分析，结果提示其药物靶点在肝脏不同区室中均有表达。随后，研究者在相关的体内和体外临床前模型中逐步阐明了其生物学效应及作用机制。
细胞靶点及其在肝组织中的表达
临床肝组织分析显示，阿立哌唑的靶基因在肝成纤维细胞、巨噬细胞和上皮性癌细胞中表达尤为显著；这些细胞群在纤维生成、炎症和肿瘤发生中均处于核心地位。如此广泛的表达基础提示，该药物可能影响与HCC发生发展密切相关的多条通路。
MASH诱导HCC大鼠模型中的临床前疗效
在一种成熟的啮齿动物模型中，研究者采用缺胆碱、L-氨基酸定义的高脂饮食模拟人类MASH的病理生理过程并诱导HCC；在该模型中给予阿立哌唑后，可阻止肝病进展并抑制HCC形成。组织学及分子学分析表明，阿立哌唑可调控参与纤维生成和炎症级联反应的通路，减少细胞外基质沉积及炎性细胞浸润。
机制解析：成纤维细胞与巨噬细胞调控
在机制上，阿立哌唑通过改变肝星状细胞和成纤维细胞表型，降低促纤维化介质的生成，从而发挥抗纤维化作用并减缓纤维化进程。同时，它还能影响巨噬细胞极化，促进一种较不利于慢性炎症和肿瘤促进的表型。上述双重调控作用共同削弱了促发HCC起始的纤维化和炎症微环境。
肿瘤细胞内在效应及信号通路抑制
采用癌细胞模型的研究显示，阿立哌唑可抑制早期肿瘤发生事件及细胞增殖。该药物可抑制对肝癌发生至关重要的致癌性cMET受体酪氨酸激酶和ERK信号通路，并破坏线粒体功能，导致癌细胞活力下降。这些结果表明，阿立哌唑除影响肿瘤微环境外，还具有直接的抗肿瘤作用。
患者来源肿瘤球体中的转化研究
与体内和体外研究结果相呼应，患者来源HCC肿瘤球体的处理实验显示，阿立哌唑可调节肿瘤微环境中的免疫细胞反应。这提示其可能恢复抗肿瘤免疫，进一步强化了其在人体疾病情境中的应用价值。
专家点评
现有证据表明，阿立哌唑是HCC化学预防中极具前景的药物再利用候选药物，其作用机制多元，涵盖抗纤维化、抗炎及直接抗肿瘤效应。该药在精神科应用中已建立的安全性资料，也增强了其转化应用潜力。
然而，对其临床适用性仍需审慎解读。目前多数证据来自啮齿动物模型和离体系统，因此仍需通过人体临床试验加以验证。此外，要最大化获益并尽量减少非靶向效应，还需明确最佳剂量、疗程及患者筛选标准。
当前肝病学指南尚未将药物性化学预防纳入HCC防治推荐，这反映了干预性试验数据的匮乏。阿立哌唑通过靶向肝成纤维细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞以及免疫调节所展现出的新颖机制，为超越传统抗病毒或生活方式干预的HCC防治提供了独特的多维路径。
潜在局限包括：鉴于阿立哌唑具有中枢神经系统活性，需监测其神经精神方面不良反应；此外，还需评估除肿瘤发生率之外的长期结局。
结论
阿立哌唑作为肝细胞癌化学预防的临床相关候选药物已逐渐显现，其能够调节纤维化、炎症、肿瘤细胞信号传导及免疫反应，相关机制研究较为系统。未来有必要开展前瞻性临床试验，以验证其在慢性肝病高风险人群中的疗效与安全性。
若能实施阿立哌唑相关防治策略，或可推动HCC预防由传统模式向药物性策略转变，从而回应肝癌领域这一关键未满足需求。
参考文献
Slović N, Mishra S, Paul S, Oudot MA, Jühling F, Kanzaki H, Moehlin J, Charlot A, Denos M, Durand SC, Katz C, Gadenne C, Felli E, Ono A, Oka S, Higashi T, Nakagawa S, Akuta N, Goossens N, Chayama K, Lupberger J, Crouchet E, Hoshida Y, Baumert TF. Chemoprevention of hepatocellular carcinoma by next-generation antipsychotic aripiprazole. Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Mar 13;84(5):1352-1370. PMID: 41838879.
