阿哌沙班在亚临床房颤中的应用：主要出血事件增加，但颅内或致命性出血未增加

亮点

• 在设备检测到的亚临床房颤（SCAF）患者中，与阿司匹林相比，阿哌沙班在约3.5年内增加了主要出血风险（HR 1.80；95% CI，1.26–2.57），主要由胃肠道出血驱动（HR 2.23；95% CI，1.32–3.78）。
• 阿哌沙班组的颅内和致命性出血率并未高于阿司匹林组；阿哌沙班组的主要出血更少发生在关键部位。
• 大多数主要出血事件是非紧急的，主要表现为血红蛋白下降≥2 g/dL；非甾体抗炎药（NSAID）使用、癌症、阿哌沙班分配和年龄较大是独立的出血预测因素。

背景

亚临床房颤（SCAF）通过心脏植入式电子设备和可穿戴监测器检测越来越多，观察研究表明其与血栓栓塞风险增加相关。由于SCAF患者通常年龄较大且存在出血风险因素，因此何时进行抗凝治疗仍然是一个重要的临床问题。ARTESiA随机试验直接评估了阿哌沙班与阿司匹林在具有设备检测到的SCAF和高卒中风险的患者中的效果；主要试验结果（阿哌沙班减少卒中/系统性栓塞但增加主要出血）引发了关于出血特征和影响净临床获益的出血预测因素的重要问题。

研究设计

设计和人群

这项预先指定的亚组分析使用了ARTESiA试验数据。ARTESiA是一项国际性的、双盲、双模拟随机临床试验，纳入了至少有一次持续6分钟至24小时的设备检测到的SCAF，并且根据CHA2DS2-VASc评分≥3（或有既往卒中史）反映卒中风险的患者。分析人群包括3,961名接受治疗的患者（平均年龄76.8岁；64%为男性）。平均随访时间为3.5（SD 1.8）年。

干预措施和终点

参与者被随机分配至阿哌沙班5 mg每日两次（如果符合减量标准，则2.5 mg每日两次）或阿司匹林81 mg每日一次。本亚组分析的主要安全性结局是由独立的盲法委员会根据国际血栓与止血学会（ISTH）标准（包括致命性出血、关键区域/器官的症状性出血或导致血红蛋白下降≥2 g/dL或需要输注≥2单位血液的出血）判定的主要出血。

主要发现

总体主要出血风险

随访期间，133名患者发生了一次或多次主要出血事件：1,989名随机分配至阿哌沙班组中有86人，1,972名随机分配至阿司匹林组中有47人。阿哌沙班组和阿司匹林组的主要出血事件率分别为1.71和0.94每100患者年（风险比[HR] 1.80；95% CI，1.26–2.57），证实了阿哌沙班在这一SCAF人群中主要出血的统计学和临床上显著增加。

出血部位和严重程度

– 颅内出血：阿哌沙班组和阿司匹林组的出血率相似（0.33 vs 0.40每100患者年；HR 0.82；95% CI，0.43–1.57）。
– 致命性出血：无显著差异（0.10 vs 0.16每100患者年；HR 0.63；95% CI，0.20–1.91）。
– 胃肠道（GI）出血：阿哌沙班组的出血率更高（0.89 vs 0.40每100患者年；HR 2.23；95% CI，1.32–3.78），似乎是主要出血风险增加的主要驱动因素。

值得注意的是，在133例首次主要出血事件中，阿哌沙班组的出血较少涉及关键解剖部位（27.9% [24/86] vs 46.8% [22/47]；P = .03）。首次事件中，阿哌沙班组的颅内出血比例在数值上和统计学上均较低（18.6% [16/86] vs 42.6% [20/47]；P = .003），这与先前NOAC数据显示的与维生素K拮抗剂相比颅内出血减少一致，而这里与阿司匹林相比也是如此。

临床表现

大多数主要出血事件不是急性、灾难性的出血，而是非紧急事件，主要表现为血红蛋白下降≥2 g/dL——这些发现有助于指导分诊和管理策略（例如，在某些情况下，密切监测和诊断评估而不是立即进行侵入性干预）。

主要出血的独立预测因素

多变量分析确定了以下与较高主要出血风险相关的因素：
– 同时使用非甾体抗炎药（NSAID）：HR 10.25；95% CI，6.57–15.99。
– 活动性癌症：HR 2.87；95% CI，1.49–5.53。
– 随机分配至阿哌沙班：HR 1.84；95% CI，1.29–2.63。
– 年龄增加：每5年HR 1.47；95% CI，1.28–1.67。

NSAID使用的极强关联性值得关注且具有临床意义——NSAID是可改变的出血风险因素，老年人中经常过量使用。

专家评论和解读

这一亚组分析细化了我们对使用全剂量抗凝治疗SCAF时的安全权衡的理解。关键解读点如下：

– 出血性质很重要：尽管阿哌沙班增加了总体主要出血率，但超额出血集中在胃肠道事件而非颅内或致命性出血。对于临床医生来说，这种区别改变了出血发生时的风险咨询和干预的紧迫性。

– 可改变的风险因素是高价值目标：NSAID相关出血的极高HR强调了药物审查和避免NSAID的重要性。需要镇痛时，应优先考虑替代药物（如对乙酰氨基酚或非NSAID策略）和谨慎的胃保护。

– 患者选择和个体化获益-风险：ARTESiA显示阿哌沙班减少了SCAF患者的卒中/系统性栓塞，但代价是更多的主要出血。当前的亚组分析有助于细化共享决策：存在较高胃肠道出血风险（既往消化性溃疡病、活动性癌症、同时使用NSAID）或年龄较大的患者可能获得的净获益较少。相反，缺血风险高但可改变的出血风险低的患者可能更倾向于抗凝治疗。

– 胃保护的作用：尽管ARTESiA未随机分配质子泵抑制剂（PPI）使用，但现有的指南声明和观察数据支持对高上消化道出血风险的抗凝患者共用质子泵抑制剂。这些策略可能减轻阿哌沙班引起的胃肠道出血过多；在SCAF中的前瞻性数据将非常有价值。

临床意义

在考虑SCAF的抗凝治疗时，临床医生应：

– 进行个体化的缺血和出血风险评估，结合CHA2DS2-VASc、年龄、癌症状态和药物审查。
– 尽可能避免在抗凝患者中使用NSAID；向患者提供咨询并与初级保健和疼痛管理协调。
– 根据指南建议，考虑对有既往胃肠道出血或其他上消化道风险因素的患者采用胃保护策略（如PPI）。
– 向患者解释，ARTESiA中的大多数主要出血是非紧急的血红蛋白下降，而非灾难性的颅内出血，这可能会影响患者对抗凝治疗权衡的偏好。

局限性和普适性

– 亚组分析背景：结果来自随机试验的预先指定亚组分析；虽然裁定和方法学严谨，但某些分析在随机队列中是观察性的。
– 人群特征：队列年龄较大（平均76.8岁）且男性占多数（64%）；结果可能不适用于明显年轻的人群或具有不同合并症特征的人群。
– 对照组选择：对照组为阿司匹林而非安慰剂。先前试验表明，阿司匹林提供的卒中预防益处有限且伴有自身的出血风险；选择阿司匹林影响绝对和相对危害和益处的解释。
– NSAID关联：NSAID使用的显著HR可能包括残余混杂因素，并可能反映非处方药使用记录不完整；然而，信号与已知药理学和人群水平数据一致。
– 罕见结局的效力：尽管总体样本量较大，但致命性和颅内出血的事件数较少，限制了这些结局的精确度。

结论

这一ARTESiA亚组分析为SCAF抗凝的复杂临床计算提供了信息。阿哌沙班相对于阿司匹林增加了总体主要出血，主要由胃肠道事件驱动；然而，颅内和致命性出血率相似，且阿哌沙班组的指数出血更少发生在关键部位。可改变的因素——尤其是NSAID使用——显著影响出血风险，应作为抗凝前优化的重点。这些数据强化了个体化决策的必要性，并表明出血风险缓解策略（药物审查、胃保护）在抗凝治疗老年SCAF患者时至关重要。

资金来源和试验注册

ARTESiA在ClinicalTrials.gov注册（NCT01938248）。详细的资助来源已在主要试验和亚组分析出版物中报告（见参考文献）。

参考文献

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