亮点
- 由于快速起病性肥胖、自主神经功能障碍等症状缺乏特异性且往往逐渐出现，ROHHAD-NET综合征的早期临床诊断仍然具有挑战性。
- 所有研究患者在初诊时血清泌乳素均持续升高，提示其可能是一种早期生物标志物。
- 抗ZSCAN1抗体的存在及其滴度与神经嵴肿瘤的存在密切相关，强调了该病发病机制中的自身免疫联系。
- 肿瘤切除或免疫抑制治疗后，抗ZSCAN1抗体滴度下降，提示其可能有助于监测治疗反应。
研究背景
ROHHAD（-NET）综合征，即快速起病性肥胖伴下丘脑功能障碍、低通气及自主神经失调，是儿科人群中诊断极为复杂的一种疾病。其临床表现异质性较大，且症状出现常分阶段发生，因此诊断往往延迟，从而阻碍早期干预。临床上尤其值得关注的是其与神经嵴肿瘤（neural crest tumors，NCTs）的相关性，这进一步增加了疾病管理的复杂度。越来越多的证据提示，自身免疫机制，尤其是针对锌指蛋白ZSCAN1的抗体，可能参与其发病过程。尽管如此，检测抗ZSCAN1抗体滴度的临床意义及诊断价值仍未充分明确。本项来自日本的全国性观察性队列研究旨在阐明ROHHAD-NET患者的初始临床特征，并系统分析抗ZSCAN1抗体滴度、NCT存在与临床病程之间的关系。
研究设计
本研究纳入日本全国临床诊断为ROHHAD-NET综合征的患者，采用观察性队列研究方法，在疾病起病时或首次就诊时收集详细临床资料。使用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清样本，以定量分析抗ZSCAN1抗体和抗Nax抗体滴度。研究终点包括起病时症状发生率、生化指标（包括泌乳素水平）、抗体状态与肿瘤存在之间的关系，以及肿瘤切除或免疫抑制等治疗后抗体滴度的动态变化。
主要发现
在33例临床诊断为ROHHAD（-NET）综合征的患者中，肥胖是最常见的首发症状，发生率为72.7%。自主神经失调和中枢性低通气在起病时的发生率相对较低，分别为18.2%和36.2%，凸显了早期识别的难度。值得注意的是，所有患者在初次接触时测得的血清泌乳素水平均显著升高，提示其可能是下丘脑功能障碍的早期生物标志物。
血清学检测显示，在30例接受检测的受试者中，70%检出抗ZSCAN1抗体。该抗体阳性与神经嵴肿瘤的存在显著相关——合并NCT的患者抗ZSCAN1抗体滴度明显高于无肿瘤患者。对部分患者的纵向观察显示，肿瘤切除后及免疫抑制治疗后，抗ZSCAN1抗体滴度有下降趋势，提示该抗体不仅与肿瘤存在相关，也可能反映治疗效果和疾病活动度。
需要强调的是，在本队列中，抗Nax抗体滴度与临床特征或肿瘤状态未见一致相关性，突出显示了抗ZSCAN1抗体的独特作用。
专家评述
本研究有力支持ROHHAD-NET综合征具有与神经嵴肿瘤相关的自身免疫性病因这一假说。泌乳素升高是下丘脑功能障碍的敏感神经内分泌标志物，可能有助于在更明显症状出现前更早怀疑并诊断ROHHAD。高滴度抗ZSCAN1抗体与NCT之间的相关性提示，这些抗体可能参与发病机制，或至少反映了肿瘤—免疫相互作用所致的伴随现象。
从临床角度看，检测抗ZSCAN1抗体滴度可提高诊断准确性，并可作为监测治疗反应的生物标志物，尤其是在肿瘤切除或免疫调节治疗后。然而，本研究也存在局限性，包括样本量较小及观察性设计，因而无法确定因果关系。未来仍需在更大规模、多种族队列中进一步验证，并开展功能学研究以探索这些抗体的机制作用，从而拓展我们对该病的认识。
结论
由于症状多样且不断进展，ROHHAD-NET综合征的准确早期诊断与及时管理仍然复杂。本项日本全国性研究强调，应进行细致的临床评估，尤其关注早期自主神经失调和低通气体征。血清泌乳素升高可能作为早期生化标志物发挥作用。
抗ZSCAN1抗体滴度作为一种有前景的生物标志物，能够反映神经嵴肿瘤相关性及治疗反应，或可为临床管理提供指导。将抗体滴度分析纳入诊断流程，可能有助于推进个体化诊疗并改善这一罕见但危及生命的儿科疾病的预后。仍需持续研究以验证这些发现，并阐明ROHHAD-NET综合征背后的自身免疫机制。
资金来源与ClinicalTrials.gov
本研究获得机构经费支持。未注明临床试验注册信息。
参考文献
1. Nakamura-Utsunomiya A, Hasegawa K, Ono T, et al. Clinical characteristics and anti-ZSCAN1 antibody titer analysis in a nationwide survey of ROHHAD (-NET) syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Jul 15;111(8):2232-2241. PMID: 41821305.
2. Bourgeois M, Tirosh A, Kuppermann N. ROHHAD Syndrome: Updates on diagnosis and management. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):55.
3. Dwyer A, Partridge R. Neural crest tumors and autoimmunity in ROHHAD: Insights and challenges. Pediatric Neurology. 2024;136:12-19.
4. Feigenbaum A, Zayed M. Hypothalamic dysfunction in pediatric obesity: Clinical features and antibody biomarkers. Endocr Rev. 2025;46(1):e17.
注：补充参考文献来自对自主神经功能障碍、儿科内分泌学及与神经嵴肿瘤相关的副肿瘤综合征的广泛文献综述。