复发/难治性AML挽救治疗迎来新进展：venetoclax联合大剂量阿糖胞苷与米托蒽醌疗效可观，并提供风险分层线索

亮点

1. 在真实世界环境中，venetoclax联合大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌（HAM）用于复发/难治性急性髓系白血病（relapsed/refractory acute myeloid leukemia，R/R AML）患者，可获得69%的完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解（complete remission or CR with incomplete hematologic recovery，CR/CRi）率。
2. 该治疗方案在既往仅接受过1线治疗以及未暴露于venetoclax的患者中疗效更佳。
3. 1年无复发生存（relapse-free survival，RFS）率和总生存（overall survival，OS）率分别为59%和58%，结果令人鼓舞。
4. 纳入TP53突变、复杂核型、既往接受≥2线治疗以及较差体能状态的预后模型可有效分层患者结局，有助于个体化风险评估。

研究背景

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种异质性很强的血液恶性肿瘤，复发率较高，尤其是在一线治疗失败或异基因造血细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation，HCT）后患者中更为明显。复发/难治性（relapsed/refractory，R/R）AML的治疗挑战较大，因为挽救治疗方案往往疗效有限且毒性增加。过去，基于大剂量阿糖胞苷的方案有时联合米托蒽醌，可获得约50%的完全缓解（complete remission，CR）率，但复发风险仍然较高，且生存结局不理想。

venetoclax（VEN）是一种强效BCL-2抑制剂，已改变AML的治疗模式，尤其是在老年或体能不佳患者中，其通过靶向白血病细胞的生存通路发挥作用。早期将VEN与强化挽救化疗联合的试验提示缓解率可能提高，但缺乏全面的真实世界验证。因此，有必要在更广泛的临床背景下评估VEN联合大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌（HAM）的疗效、安全性及影响长期结局的预后因素。

研究设计

本研究为一项多中心回顾性分析，时间范围为2023年3月至2025年6月，涵盖128例复发或难治性AML患者。入组条件包括20至74岁的成人，且至少既往接受过1线治疗失败，其中包括既往接受过异基因HCT者（38%）以及既往暴露于venetoclax者（25%）。

治疗方案为：venetoclax 400 mg每日1次，于第1—14天给药；阿糖胞苷 1000 mg/m²，于第3—5天每日2次静脉给药；米托蒽醌 10 mg/m²，于第5—7天静脉给药。该方案旨在最大限度降低白血病负荷，同时维持可接受的毒性水平。

主要终点为完全缓解（CR）率和伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率。次要终点包括无复发生存（RFS）、总生存（OS）和安全性评估。研究将该真实世界队列与1/2期RELAX试验数据合并，建立了预后分类器，以增强风险分层能力。

主要结果

VEN联合HAM方案的CR/CRi率达69%，较单纯基于大剂量阿糖胞苷的历史约50%基准有明显提高。仅接受过1线既往治疗的患者（78%）以及既往未暴露于VEN的患者（76%）缓解率显著更高，提示既往治疗史和VEN耐药可能影响疗效。

治疗后，68%的应答患者进一步接受了异基因HCT，说明该方案可作为桥接至潜在治愈性移植的有效手段。中位随访11.5个月后，估计1年RFS为59%，OS为58%。考虑到该人群的难治特性，这些生存数据令人鼓舞。

值得注意的是，预后分析识别出4个与较差结局相关的关键因素：TP53突变、复杂核型、既往接受2线及以上治疗，以及东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）≥2分。未具有任何上述不良特征的患者，其1年OS显著提高至73%，提示可通过整合这些因素进行更个体化的风险评估并据此制定治疗策略。

虽然安全性并非本研究的主要重点，但结果提示，在HAM基础上加用venetoclax是可行的，其安全性特征可接受，与强化化疗及BCL-2抑制剂已知毒性一致。该联合方案未见意外不良事件，支持其在临床试验之外的应用价值。

专家点评

这项真实世界分析提供了有力证据，表明将venetoclax整合进强化挽救治疗方案，可提高R/R AML患者的缓解率和生存率，而这一人群历来治疗选择有限。VEN未暴露患者及既往治疗较少患者获益更明显，与越早进行BCL-2抑制越可能阻止耐药形成的机制推断相一致。

研究中将分子和临床因素结合的预后模型，是一个实用工具，可帮助识别最可能从VEN联合HAM中获益的患者，并为是否推进移植提供决策依据。这也与当前强调通过基因组分层优化AML管理的趋势一致。

不过，本研究仍存在局限性，包括回顾性设计和中位随访时间相对较短，因此长期疗效及晚期并发症仍需进一步观察。未来应开展前瞻性试验，将VEN联合HAM与标准挽救治疗方案进行比较，以获得更明确的比较有效性数据。

结论

venetoclax联合大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌是复发/难治性AML的一种有效挽救治疗策略，可带来令人鼓舞的缓解和生存结局，尤其适用于治疗序列较早阶段及VEN未暴露患者。该方案可将相当一部分患者桥接至异基因HCT，进一步支持其临床价值。

整合风险分层模型有助于个体化治疗选择和预后判断，强调在治疗规划中纳入基因组及临床参数的重要性。未来研究应聚焦于优化给药方案、管理毒性，以及探索与新型药物联合的策略，以进一步维持缓解并改善生存。

资金支持与ClinicalTrials.gov

原文未提供明确的资金披露。所提及的RELAX试验注册信息或ClinicalTrials.gov标识符未予注明。

参考文献

1. Berdel AF, Röllig C, Burkhard-Meier C, et al. Venetoclax combined with high-dose cytarabine and mitoxantrone for relapsed or refractory acute myeloid leukemia: outcomes and risk stratification. Haematologica. 2026 Aug 20. PMID: 42622110.
2. DiNardo CD, et al. Venetoclax combined with chemotherapy for AML: updated analyses and molecular correlates. Blood. 2021.
3. Konopleva M, et al. Mechanisms of resistance to venetoclax and strategies to overcome resistance in AML. Leukemia. 2022.