纤维化性间质性肺疾病急性加重：2026年国际工作组报告的核心建议

引言与背景

急性加重（acute exacerbations，AEs）是指发生于纤维化性间质性肺疾病（fibrotic interstitial lung disease，fILD）患者中的突发、具有明确临床意义的呼吸状态恶化。历史上，大多数文献主要聚焦于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）中的急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE‑IPF）。2016年国际工作组首次提出了AE‑IPF的现代操作性定义，但后续数据表明，在更广泛的纤维化性间质性肺疾病谱系中，急性、重度恶化同样常见，而既往定义与研究方法也限制了研究开展和临床照护。

2026年国际工作组报告（Khor等，AJRCCM 2026）将该框架更新并扩展至所有fILD。该报告修订了诊断标准，引入更广义的“急性呼吸恶化”（acute respiratory worsening，ARW）概念，明确了推荐的评估步骤，综合总结了有限的治疗证据，并提出了研究与临床试验的优先方向。本文概述工作组的建议，并讨论其对临床医师、研究者和患者的意义。

新指南要点

– 修订后的、可推广的定义：AE‑fILD现定义为发生于已知或新近诊断的纤维化性间质性肺疾病患者中的急性呼吸事件，其特征为呼吸体征/症状加重，且影像学或组织学证据与弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）一致，可伴或不伴机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）。
– 概念扩展：ARW被引入作为总括性术语，用于指fILD中并非由DAD导致的异质性急性恶化（例如肺水肿、肺炎、支气管炎），同时承认重症感染可以诱发AE‑fILD。
– 诊断路径：强调高分辨率胸部CT（high-resolution computed tomography，HRCT）、有针对性的微生物学评估（条件允许时行支气管肺泡灌洗，bronchoalveolar lavage，BAL）、仔细的心脏评估以排除心源性水肿，以及仅在结果可能改变管理时才选择性进行肺活检。
– 治疗原则：承认多数干预措施缺乏一级证据。建议采取个体化支持治疗、关注可逆病因、在怀疑感染时经验性、务实地使用抗菌药物、谨慎使用全身糖皮质激素（缺乏随机试验证据）、在适当情况下继续或尽早启动抗纤维化治疗，并尽早开展目标照护讨论。
– 研究与试验：呼吁在试验中采用标准化的AE‑fILD诊断标准，统一报告疑似与明确AE，并优先开展生物标志物、预防及随机治疗试验研究。

临床医师要点
– 当纤维化性间质性肺疾病患者出现快速恶化，且胸部CT提示新的双侧磨玻璃影，并且不能完全用心力衰竭或容量负荷过重解释时，应考虑AE‑fILD。
– 由于管理方式与预后不同，需将AE‑fILD与其他ARW病因加以区分。
– 应选择性使用支气管镜/BAL以排除感染；并依赖结构化、多学科评估。
– 抗纤维化治疗在部分fILD中可能降低AE风险——除非存在明确禁忌证，否则AE期间通常不应常规停用。

2016年更新建议与主要变化

分点比较（2016 → 2026）：
– 定义范围：AE‑IPF（2016）→ AE‑fILD（2026）：扩展至非IPF纤维化性间质性肺疾病。
– 诊断标准：早期标准更强调特发性病因，并更严格排除感染；2026年报告允许在存在DAD时可有或可无明确诱因，并承认感染可与之并存。
– 新构念：引入ARW（2016年无对应概念），有助于对急性恶化进行更清晰的临床分类。
– 试验终点：2026年报告就临床试验中AE事件的捕获，以及明确AE与疑似AE的分类提出了具体建议，以提高研究间可比性。

推动更新的证据
– 累积的观察性数据表明，在结缔组织病相关间质性肺疾病、慢性过敏性肺炎及其他纤维化性间质性肺疾病中，均可出现AE样事件，其临床病理特征与结局与AE‑IPF相似。
– 抗纤维化药物在进展性纤维化性间质性肺疾病中的应用增多，且证据不断增加（例如INBUILD及其他试验），促使人们开始考虑AE预防并将其纳入试验设计。

按主题的推荐意见

定义与诊断标准（核心推荐）：
– AE‑fILD是指一种急性呼吸事件（通常持续数天至数周），并具有以下特征：
– 呼吸困难、低氧血症或呼吸窘迫较日常波动明显加重；以及
– HRCT上原有纤维化改变基础上新出现的双侧影像学异常（磨玻璃影和/或实变）；以及
– 与弥漫性肺泡损伤一致的影像学和/或组织学特征（可伴或不伴机化性肺炎）。
– AE‑fILD可由感染、误吸、操作等诱发，也可为特发性；当存在DAD时，即便存在诱因，也不排除该诊断。

急性呼吸恶化（ARW）：
– ARW是更广泛的类别，涵盖并非由DAD导致的急性恶化（例如心源性肺水肿、未控制的胸腔积液、急性肺栓塞、局灶性感染）。工作组建议通过结构化评估将事件分类为AE‑fILD或ARW。

诊断评估（建议）：
– 即时评估：氧合状态、胸部X线/HRCT、基础实验室检查（全血细胞计数，CBC；B型利钠肽，BNP），以及是否存在心力衰竭或容量负荷过重。
– HRCT：对于识别纤维化背景上新出现的弥漫性阴影至关重要。
– 支气管镜联合支气管肺泡灌洗（BAL）：当怀疑感染且结果会改变治疗时推荐；早期取样可提高诊断阳性率。
– 微生物学检测：获取痰培养、病毒PCR；如患者处于免疫抑制状态，可考虑肺孢子菌PCR。
– 超声心动图：评估左心功能，以排除心源性病因。
– 肺活检：仅保留用于诊断不清且活检结果会改变管理的非典型病例；在呼吸衰竭背景下，侵入性操作风险较高。

治疗（循证但证据有限）：
– 支持治疗：高流量氧疗、必要时调整通气支持、血栓预防，以及按照ICU标准进行器官支持。
– 抗菌药物：在临床背景提示感染时，依据情况经验性使用抗生素；并根据检查结果及时降阶梯治疗。
– 全身糖皮质激素：在AE‑IPF/fILD中临床上常用，但缺乏随机对照试验证据；报告支持谨慎、个体化使用，并呼吁开展试验以评估疗效和剂量。
– 糖皮质激素之外的免疫抑制治疗：由于证据有限且相互矛盾，委员会不建议在临床试验之外常规使用广泛免疫抑制（如环磷酰胺）。
– 抗纤维化治疗（nintedanib/pirfenidone）：若患者已在接受治疗，通常应继续，除非存在禁忌证；对于合适的进展性fILD患者，可在稳定后考虑启动，并注意药物相互作用和耐受性。观察性研究和随机试验信号提示，在某些情境下抗纤维化药物可能降低AE发生率（例如nintedanib在IPF及进展性纤维化性间质性肺疾病中的应用）。
– 机械通气和ECMO：应尽早讨论预后和照护目标；侵袭性机械通气与AE‑fILD不良结局相关，应谨慎考虑；对于符合条件的患者，ECMO可作为移植桥接的合理选择。

随访与AE后管理：
– 恢复后重新评估疾病状态，优化慢性ILD管理（抗纤维化治疗、根据ILD亚型进行免疫调节），并在适当情况下复核肺移植适应性。
– 提供肺康复，并尽早引入姑息照护以进行症状管理和预先照护计划。

特殊人群与围手术期注意事项：
– 非IPF纤维化性间质性肺疾病：处理原则相似——评估DAD与可逆病因；预后取决于基础疾病。
– 术后风险：应考虑围手术期优化，因为胸外科手术和相关操作可诱发AE。
– 肺移植候选者：AE可能加速列入移植名单并需紧急评估移植适宜性；结局取决于中心实践和AE前的列名状态。

专家评论与见解

共识观点
– 工作组强调标准化：在所有fILD中采用单一、以影像学/组织学为基础的定义，可提高研究可比性并增强临床清晰度。
– 普遍认为，传统上要求在诊断AE前排除所有感染的做法并不现实；重症感染可与DAD并存，如存在DAD，则即便检测到感染，也不应自动排除AE诊断。

争议与尚无共识的领域
– 糖皮质激素：专家意见分歧。许多临床医师基于病理生理学依据和观察性报告，经验性使用中高剂量糖皮质激素；另一些则担忧感染并发症及缺乏随机证据。
– 额外免疫抑制（环磷酰胺、他克莫司）的作用仍具争议，因为数据相互矛盾且存在安全性顾虑。
– 抗纤维化治疗时机：尽管越来越支持在AE期间继续抗纤维化治疗，但关于在AE过程中或AE后立即启动治疗的高质量证据仍有限。

专家要点引述（转述）
– “标准化定义和系统性收集将是最重要的近期进展——没有这些，试验和生物标志物研究就无法相互比较。”
– “我们在临床实践中不可能完全避免使用激素，但必须开展更好的临床试验来明确剂量和疗程。”

实践意义

对临床医师
– 在病历记录和多学科讨论中采用修订后的AE‑fILD定义。
– 使用分步诊断算法：HRCT → 评估心源性原因 → 有针对性的微生物学检测（必要时行BAL）→ 选择性组织学检查。
– 及时向患者及家属沟通：AE‑fILD的预后往往较差，尽早进行照护目标讨论十分重要。

对研究者和试验设计者
– 在试验中采用2026年统一标准来定义AE终点，并在方案中区分明确事件与疑似事件。
– 优先开展糖皮质激素、急性期抗纤维化策略以及靶向免疫调节剂的试验。

对医疗系统
– 确保ILD中心具备对急性恶化进行快速多学科评估的路径，包括HRCT、BAL和重症监护资源。

患者病例示例（示意）
– Mary是一名68岁女性，既往有放射后纤维化性间质性肺疾病，现因进行性呼吸困难7天并出现新的低氧血症就诊。HRCT显示在既有纤维化基础上新出现双侧磨玻璃影。BNP正常；超声心动图显示左室功能保留。已行BAL，培养结果待回报。团队依据新定义诊断为AE‑fILD，给予补充氧疗并在考虑感染的前提下经验性使用抗生素，同时在多学科讨论后考虑短程激素治疗，继续其抗纤维化药物，并因氧需求升高而紧急评估肺移植状态。

工作组提出的研究优先方向

– 用于预测、检测和判断AE事件预后的生物标志物（血液、BAL、影像学）。
– 针对AE‑fILD的糖皮质激素策略及辅助免疫调节剂的随机试验。
– 关于急性期启动/继续抗纤维化治疗策略的试验。
– 阐明诱因（感染、误吸、机械应力）及导致DAD的通路的机制研究。
– 标准化AE报告与多中心登记研究，以改善事件捕获和结局研究。

参考文献

1) Khor YH, Luppi F, Adegunsoye A, et al. Acute exacerbation in fibrotic interstitial lung disease: An International Working Group Report. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Jul 14. PMID: 42447235.
2) Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: an international working group report. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(3):265‑275.
3) Raghu G, Remy‑Jardin M, Myers JL, et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(5):e44‑e68.
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6) King TE Jr, Bradford WZ, Castro‑Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2083‑2092.

2026年国际工作组报告是推动临床医师与研究者统一认识纤维化性间质性肺疾病急性呼吸恶化的重要一步。通过扩展定义、引入ARW框架，并在强调研究需求的同时提供务实的诊断与治疗指导，该报告有望提高医疗照护的一致性，并加速能够回答床旁临床医生迫切治疗问题的试验研究。