对乙酰氨基酚适度但有意义地降低发热性脑损伤患者的脑温：NEUROTHERM随机药效学试验结果

亮点

– 单次静脉注射对乙酰氨基酚在6小时内使发热性脑损伤患者（n = 99）的平均脑温（CT）比安慰剂组降低了0.6°C。

– 对乙酰氨基酚组CT保持<38.5°C的中位时间为215分钟，而安慰剂组为0分钟；然而，约30%的治疗患者未响应。

– CT始终高于系统温度（ST）约0.3°C，这强调了外周测量可能低估脑高热。

背景

发热和高热是急性脑损伤（如创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、脑内出血等）后的常见并发症，与不良预后独立相关。升高的体温会增加脑代谢率，加重颅内高压，并可能加剧受损脑的继发性损伤级联。因此，许多神经重症监护方案强调主动管理发热和避免高热，但关于最佳方法和药物减少脑温的证据有限。

研究理由

对乙酰氨基酚（扑热息痛）是重症监护中最常用的退热药，因为它具有可用性、给药简便性和在推荐剂量下使用的良好安全性。然而，大多数研究都集中在系统温度终点上；对乙酰氨基酚是否能有效降低脑损伤患者的脑温尚未明确。脑温可以与外周体温测量值不同，受伤的大脑通常更暖。证明对乙酰氨基酚对脑温的药效学作用对神经重症监护病房的床边发热管理策略有重要意义。

研究设计

NEUROTHERM研究是一项在神经重症监护环境中进行的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照药效学试验。符合条件的患者包括急性脑损伤且持续发热（定义为颅内温度≥38.5°C超过30分钟）并已通过脑实质压力传感器监测（包含温度探头）的患者。

干预措施和监测

参与者被随机分配接受单次静脉注射对乙酰氨基酚（摘要中未指定剂量）或安慰剂。注射后6小时内每10分钟记录一次脑温和系统温度。记录血流动力学变量以捕捉安全信号。

主要终点

主要终点是在6小时治疗期间对乙酰氨基酚组与安慰剂组之间平均脑温的差异。

关键发现

该试验共招募了99名患者（平均年龄55±13岁；24%为女性）：49名被随机分配到对乙酰氨基酚组，50名被分配到安慰剂组。摘要报告的主要结果如下：

主要结局

– 6小时内对乙酰氨基酚组的平均脑温显著低于安慰剂组：38.4±0.5°C对比39.0±0.5°C（p<0.001）。对乙酰氨基酚组的绝对平均差异为0.6°C。

低于阈值的时间

– 对乙酰氨基酚组脑温<38.5°C的中位时间是215分钟（四分位数范围0-290），而安慰剂组为0分钟（0-5）（p<0.001）。这表明对乙酰氨基酚产生了临床可感知的脑高热缓解期。

应答者分析

– 约30%的对乙酰氨基酚组患者被归类为非应答者。在应答者中，对乙酰氨基酚产生的平均CT降低约为1.0°C，表明治疗效果存在异质性。

系统温度与脑温

– 在两组中，脑温均高于系统温度：平均CT 38.7±0.6°C对比ST 38.4±0.6°C（p<0.001）。CT-ST梯度始终约为0.3°C，强调了外周或膀胱/核心读数低估脑温的问题。

安全性和生理效应

– 对乙酰氨基酚与收缩压和心率的轻微下降有关；摘要中未报告其他显著的不良生理效应。该试验未设计用于评估临床结局（如神经功能恢复、死亡率）或重复给药的肝安全性。

解释

NEUROTHERM首次提供了随机、安慰剂对照的证据，证明单次静脉注射对乙酰氨基酚可降低发热性脑损伤患者的脑温。总体平均降低0.6°C在6小时内虽然幅度较小，但在临床上是有意义的，因为即使是小幅度的脑温降低也可能减少脑代谢需求和继发性损伤过程。CT超过ST约0.3°C的结果强化了系统温度测量可能低估脑高热的概念；在神经重症监护中，使用外周部位推断脑温状态时，临床医生应谨慎。

临床意义

– 当目标是限制脑温升高时，对乙酰氨基酚是脑损伤患者发热控制的适当一线药物。单次静脉注射在许多患者中提供了几小时的控制，作为逐步发热管理算法的一部分是有帮助的。

– 预期会有变异性：大约三分之一的患者对单次剂量无反应。非应答性提示需要多模式策略（按安全时间表重复给药、物理降温或侵入性降温装置）来处理难治性病例。

– 由于CT经常超过ST，临床医生不应仅根据外周温度假设脑温得到充分控制。在可行的情况下，靶向颅内监测提供更精确的生理目标，尽管它是侵入性的，仅限于选定的患者。

– 观察到的轻微血流动力学效应强调了在不稳定患者中使用对乙酰氨基酚后监测血压和心率的必要性，特别是那些脑灌注压脆弱的患者。

机制考虑

对乙酰氨基酚通过抑制前列腺素E2合成（可能通过中枢COX依赖性和COX非依赖性途径）并可能通过5-HT和内源性大麻素机制（Graham和Scott，2005）作用于中枢，降低下丘脑设定点。在脑损伤情况下，血脑屏障破坏可能改变药物的中枢穿透性，从而影响药效学。观察到的应答异质性可能反映了损伤类型、血脑屏障完整性、基线代谢率或同时使用的镇静剂和血管活性治疗的差异。

局限性

– 该试验评估了单次静脉注射对乙酰氨基酚并在6小时内随访患者；它不涉及重复给药、定期抗热或几天内发热复发时联合模式的效果。

– 参与者是一个已经进行颅内监测的特定人群，这可能限制了其在所有脑损伤患者中的普遍性。

– 该研究是药效学研究，没有足够的样本量或设计来评估临床结局，如神经功能恢复、ICU住院时间或死亡率。因此，观察到的CT降低与患者中心结局之间的关系尚不清楚。

– 摘要中未详细说明对乙酰氨基酚的剂量和具体应答标准；实施时应查阅已发表的手稿中的完整协议细节。

专家评论和指南背景

目前关于严重创伤性脑损伤和一般神经重症监护的实践指南强调避免发热，尽管关于退热剂选择的具体建议是基于实用而非证据的。脑创伤基金会指南（Carney等，2017）建议控制发热，但不推荐任何单一药物优于其他药物。NEUROTHERM提供了支持对乙酰氨基酚作为监测神经ICU患者初始退热剂的随机药效学证据，同时也表明对乙酰氨基酚单独使用可能不足以满足相当一部分患者的需求。

未来方向

关键未回答的问题包括：重复或定期给予对乙酰氨基酚是否能实现持续的脑温控制，将对乙酰氨基酚与表面或血管内冷却结合是否能提高疗效或改善结局，以及脑温降低是否转化为更好的神经功能结局。未来的随机试验应：（1）评估重复给药策略及其安全性（包括肝终点），（2）比较对乙酰氨基酚与物理冷却模式的优劣或组合使用，（3）有足够的样本量来测试对临床有意义的结局（如功能恢复和死亡率）的影响。

结论

NEUROTHERM随机药效学试验表明，单次静脉注射对乙酰氨基酚在发热性脑损伤患者中产生适度但统计学上显著的脑温降低，并且与安慰剂相比，保持CT低于38.5°C的中位时间约为3.6小时。脑温始终高于系统温度，强调了外周监测检测脑高热的局限性。对乙酰氨基酚是神经ICU中合理的初始退热剂，但临床医生应预期相当一部分患者反应不完全，并准备在需要时升级到组合或物理冷却策略。需要更大的试验来评估重复给药、多模式方法和患者中心结局。

资金来源和试验注册

摘要中未提供资金来源和试验注册信息。读者应查阅已发表的手稿（de Mesmay等，Crit Care Med. 2025）以获取详细的资金和注册信息。

参考文献

1. de Mesmay M, Geral L, Gregoire C, Roy M, Welschbillig S, Le Cossec C, Engrand N. 对乙酰氨基酚对发热性脑损伤患者脑温的影响。NEUROTHERM研究：一项随机对照药效学试验。Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349。

2. Carney N, Totten AM, O’Reilly C, et al.; 脑创伤基金会。严重创伤性脑损伤管理指南，第4版。Neurosurgery. 2017;80(1):6–15. doi:10.1227/NEU.0000000000001432。

3. Graham GG, Scott KF. 对乙酰氨基酚的作用机制。Am J Ther. 2005;12(1):46–55. doi:10.1097/01.mjt.0000152988.07666.ef。