重点概览
这项多中心回顾性队列研究纳入126例韩国患者，系统描绘了EYS相关视网膜变性（EYS-RD）的遗传谱与表型谱，量化了其结构与功能的纵向进展，并提示该病存在显著的表型异质性，且未发现明确的基因型-表型相关性。
主要结果包括：椭圆体区宽度（ellipsoid zone width，EZW）每年线性下降124.1 µm；平方根转换后的椭圆体区面积（ellipsoid zone area，EZA）每年减少0.105 mm；最佳矫正视力（best-corrected visual acuity，BCVA）每年恶化0.043 logMAR。研究共识别出66个不同的EYS变异，其中20个为新发突变，并强调深部内含子变异和结构变异在疾病发生中的作用。
研究背景
遗传性视网膜变性（inherited retinal degenerations，IRDs）是一组异质性很高的进行性疾病，其特征为感光细胞丢失，最终导致视功能受损和失明。其中，EYS（eyes shut homolog）基因突变是常染色体隐性视网膜色素变性的主要病因之一，尤其常见于亚洲人群。尽管其临床意义重要，但关于东亚队列中EYS相关疾病的遗传谱、临床表型和疾病进展动力学的系统自然史数据仍然有限。
随着针对遗传性视网膜疾病的基因治疗和分子治疗不断发展，建立视网膜结构与功能下降的定量纵向基准，对于优化临床试验终点和治疗时机至关重要。此外，阐明表型变异性及基因型-表型关系，有助于患者预后评估和精准医学实践。
研究设计
本回顾性多中心队列研究在韩国8家三级转诊中心开展，纳入经基因检测证实存在EYS双等位基因突变的126例患者。队列中女性和男性各占50%，中位随访时间为5.2年（四分位距1.2–9.0年）。
纵向临床数据包括以logMAR单位测量的最佳矫正视力（BCVA）以及以光谱域光学相干断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT）获得的椭圆体区宽度（EZW）和椭圆体区面积（EZA）影像资料。共有84例患者的163只眼符合序列OCT分析条件，其中多数眼别具有3个或以上影像时间点，共获得591次EZW测量观察值。
研究采用三层线性混合效应回归模型分析EZW、EZA和BCVA的进展速率，以处理嵌套于眼别和患者内的重复测量。基因型分层比较了双等位基因功能缺失（loss-of-function，LoF）变异与至少携带1个错义等位基因的基因型。
主要发现
本队列共识别出66个不同的EYS变异，其中包括20个新发突变。结构变异方面，如累及非编码外显子1–2的大缺失，以及可激活隐匿外显子的深部内含子变异（c.1766+2635G>A），约见于8.7%的患者。如此全面的基因分型进一步揭示了EYS在视网膜变性中的致病机制复杂性。
纵向分析显示，EZW呈稳定线性下降，年减少124.1 µm（95%置信区间[CI]，106.4–141.8 µm/年）。同样，平方根转换后的EZA每年减少0.105 mm（95% CI，0.089–0.120 mm/年）。BCVA每年恶化0.043 logMAR（95% CI，0.025–0.060 logMAR/年），提示视觉功能逐渐下降。
线性模型拟合优度良好，眼内R²中位数为0.900；在纳入二次时间项后并未见显著改善（P=0.239），提示在观察期间视网膜变性进展较为平稳、呈持续性变化。
值得注意的是，双等位基因LoF基因型患者与至少携带1个错义变异的患者之间，进展速度未见统计学显著差异（时间×基因型交互作用，P=0.923），说明仅凭基因型不足以预测疾病进程。
专家解读
本研究通过提供稳健、定量的自然史数据，并扩大东亚大型队列中已知遗传变异谱，显著加深了对EYS相关视网膜变性的认识。研究证明视网膜结构下降近似线性，有助于简化疾病进展建模，并支持将椭圆体区相关指标作为临床试验中的敏感生物标志物。这些基准值可用于校准对疾病进程和治疗反应评估的预期。
未发现明确的基因型-表型相关性，提示EYS-RD存在较大的表型异质性，也暗示其他遗传修饰因子、环境因素或表观遗传机制可能影响疾病严重程度及进展。此种复杂性强调了个体化患者评估和谨慎解读遗传检测结果的必要性。
尽管本研究具有多项优势，但其回顾性设计及随访间隔不均一，在外推进展速率时仍需谨慎。此外，除BCVA外，微视野检查（microperimetry）或电生理检查等功能性指标可进一步丰富对视功能下降的评估。
结论
这项大规模多中心队列研究为韩国EYS相关视网膜变性患者的视网膜结构与视功能衰退建立了关键的定量参考点。对66个致病变异（包括新发变异和结构变异）的界定，拓展了该病的突变谱，并为遗传诊断提供了依据。
EZW和EZA约每年4.6%的线性损失进一步证实了其作为未来针对EYS-RD的基因治疗及干预性临床试验可靠终点的价值。未见清晰的基因型-表型相关性，提示疾病表型和进展受多因素共同影响，因此仍需进一步研究修饰因素。
总体而言，这些发现有助于深化对疾病的认识，支持患者咨询，并为EYS相关遗传性视网膜变性的临床试验设计优化奠定基础。
资金支持与临床试验
本研究在韩国国家级三级医疗中心开展，并获得机构经费支持。原始文献未提及临床试验注册号或具体外部资助机构。
参考文献
Jeon J, Surl D, Park H, Lee J, Kim YJ, Sangermano R, Won D, Lee ST, Kim M, Byeon SH, Kim SS, Yang JM, Ahn SJ, Kim JH, Ahn J, Sagong M, Lee JY, Joo G, Woo SJ, Bujakowska K, Han J, Lee CS. EYS-associated retinal degeneration in South Korea: Genetic, Phenotype, and Natural History. Am J Ophthalmol. 2026 Sep 23. PMID: 42777796.
如需补充背景或方法学相关参考文献，可另行提供。
