推进 SGLT 抑制剂在 1 型糖尿病患者心肾保护中应用的机遇与挑战

要点

– 基于在2型糖尿病（T2D）及非糖尿病人群中已确立的作用机制，SGLT抑制剂在1型糖尿病（T1D）中对心脏和肾脏疾病可能具有获益。
– 在T1D的注册性试验中，采用替代终点而非以事件为驱动的结局，可能更切实可行地评估疗效。
– 糖尿病酮症酸中毒（DKA）仍是需要强有力风险缓解方案的关键安全问题。
– 将替代标志物试验与严格安全监测相结合的战略路线图，对于推动SGLT抑制剂在T1D中的监管批准和临床应用至关重要。

背景：1型糖尿病的疾病负担与未满足需求

1型糖尿病（T1D）是一种以胰岛素缺乏为特征的慢性自身免疫性疾病，通常起病于儿童期或年轻成人期。尽管胰岛素治疗和血糖监测技术不断进步，T1D患者仍面临显著的心血管和肾脏并发症风险。心血管疾病（CVD）仍是该人群发病和死亡的主要原因之一，且动脉粥样硬化加速、心力衰竭和缺血性心脏病较为常见。

同样，糖尿病肾病（DKD）也显著增加发病负担，表现为白蛋白尿发生率升高、肾小球滤过率（GFR）下降，以及最终进展至终末期肾病。当前管理主要依赖严格的血糖控制和肾素-血管紧张素系统阻断；然而，残余风险仍然较高，提示T1D中亟需可辅助心肾保护的新型治疗策略。

研究设计与干预格局

钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂已改变2型糖尿病（T2D）和心力衰竭的治疗格局，并在大规模、以事件为驱动的随机对照试验中证实具有心血管和肾脏获益。然而，由于安全性顾虑，尤其是糖尿病酮症酸中毒（DKA），其在T1D中的作用仍处于研究阶段。

新近临床研究已将SGLT抑制剂作为T1D患者胰岛素的辅助治疗进行评估，重点关注血糖控制，并对心血管和肾脏替代标志物进行次要评价。这些研究常将白蛋白尿下降、估算GFR变化、血压降低以及心脏功能标志物等作为终点。值得注意的是，截至目前，尚无针对T1D的大型、确定性的心血管或肾脏结局事件试验完成。

主要发现：疗效与安全性要点

转化性疗效：从机制上看，SGLT抑制剂可通过多条途径改善心脏和肾脏结局，包括促进排钠、降低肾小球内压、调节小管-肾小球反馈、改善心肌代谢以及发挥抗炎作用。这些机制在很大程度上不依赖于血糖控制，因此有可能同样适用于T1D。

基于T2D及非糖尿病慢性肾脏病（CKD）人群的大量证据，可推测其对T1D人群也具有较强适用性，但需谨慎考虑两者在病理生理和安全性方面的差异。

安全性考虑：T1D中最重要的安全问题是DKA，SGLT抑制剂使用时其发生率已观察到升高。其病理生理与胰岛素剂量减少、酮体生成增加以及正常血糖型DKA表现有关，这会使诊断和及时处理更加复杂。

已提出并部分实施多种风险缓解策略，包括患者教育、酮体监测、规范化胰岛素调整以及密切临床随访。然而，能够证实这些方案有效性的严格数据仍然有限。

试验设计可行性：鉴于绝对事件发生率较低且存在可行性限制，未来T1D注册性试验未必需要以传统心血管和肾脏结局作为主要效能终点。相反，试验可采用经验证的替代终点，如白蛋白尿下降、GFR斜率或心脏生物标志物，这些指标可较可靠地预测长期临床获益。此类设计既能保证研究及时、可操作，又可为监管和临床决策提供依据。

专家述评

内分泌、肾脏病和心脏病领域的权威专家普遍认为，SGLT抑制剂在T1D心肾保护方面具有令人信服的潜力，同时强调其推进过程必须谨慎且以证据为基础。专家共识认为，可借鉴T2D和CKD试验中的机制学相似性，但同时必须制定针对DKA预防的个体化安全方案。

此外，大家也认识到，以替代终点为重点的简化试验设计将提高研究可行性、加快数据产出，并有助于监管评估，从而推动临床转化加速。

不过，鉴于T1D患者及其合并症存在异质性，外推性仍令人担忧；获批后的真实世界数据对于进一步确认安全性和有效性仍然必要。

结论与未来方向

SGLT抑制剂为1型糖尿病相关心脏和肾脏疾病带来了颇具前景的治疗进展。其机制学依据以及来自T2D和非糖尿病人群的支持性证据，均强烈提示其在T1D中可能具有疗效。

更具可操作性的前进路径，是开展采用替代终点的注册性试验，以提高试验可行性并支持及时的监管审议。同时，还需并行建立并验证严格的DKA风险缓解策略，以保障患者安全。

内分泌、肾脏病、心脏病等多学科以及监管机构之间的协作，对于制定全面的临床指南和实施框架至关重要。此类多学科参与最终将有助于提高临床采用率，并改善面临心血管和肾脏疾病风险的T1D患者结局。

资金来源与ClinicalTrials.gov

原文未说明资金来源，也未列出临床试验注册号。未来试验应确保在资金和注册信息方面的透明度，以更好地支持证据质量和临床实施。

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