经导管主动脉瓣置换术后的短期抗凝治疗与亚临床瓣叶增厚：来自 NOTION-4 试验的证据与分析

要点提示

• TAVR术后短期（3个月）直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）治疗，与终身单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）相比，可显著降低3个月时的低密度瓣叶增厚（hypoattenuated leaflet thickening，HALT）发生率。
• DOAC对HALT发生率的保护作用在停药后至12个月时减弱，提示短期抗凝的获益具有暂时性。
• DOAC使用与包括大出血、死亡和卒中在内的复合不良事件风险升高相关，提示其安全性需重点权衡。
• 现有证据显示，TAVR术后最佳抗血栓策略仍存在不确定性，强调应进行个体化风险评估，并需更多临床试验加以验证。

背景

经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已成为治疗不同手术风险分层的症状性重度主动脉瓣狭窄的重要变革性手段。尽管手术成功率较高，心脏计算机断层扫描（computed tomography，CT）常可检出亚临床瓣叶血栓形成，表现为低密度瓣叶增厚（HALT）。HALT被认为可能是血栓栓塞并发症及人工瓣膜功能障碍的前驱状态，因此给TAVR术后的管理带来临床挑战。用于预防HALT及其后果的最佳抗血栓策略仍存在争议，尤其是在无长期口服抗凝明确指征的患者中。NOTION-4试验旨在评估：在该人群中，短期直接口服抗凝药治疗是否较标准终身SAPT更能有效预防HALT。

重点内容

TAVR术后抗血栓策略的时间序列与试验证据

自生物瓣膜HALT被认识以来，多项研究，包括登记研究（如SAVORY登记）和随机试验，均试图阐明其临床意义及预防策略。较早的观察性数据提示，口服抗凝治疗——无论是维生素K拮抗剂还是DOAC——与单纯抗血小板治疗相比，均可降低HALT发生率；部分研究还显示，在抗凝药物作用下，瓣叶增厚可出现回缩。

NOTION-4是一项于2026年发表的随机对照试验，共纳入352例TAVR术后且无口服抗凝指征的患者。研究比较了终身SAPT与早期3个月DOAC治疗后再行终身SAPT两种方案。主要终点为12个月时HALT的发生率。结果显示，在3个月时，DOAC-3个月组HALT的发生率显著低于单纯SAPT组（12.1% vs. 31.8%），明确显示出DOAC在短期内预防亚临床瓣叶血栓形成方面的获益。

然而，到12个月时，两组差异已减弱且无统计学意义（DOAC-3个月组28.3% vs. SAPT组32.2%，p=0.54），提示该抗凝效应具有暂时性。值得注意的是，复合安全性终点（全因死亡、卒中或大出血/危及生命出血）在DOAC-3个月组显著高于SAPT组（8.2% vs. 2.3%），凸显了抗凝治疗相关的出血风险。

与此并行的ATLANTIS试验进一步证实，Xa因子抑制剂（如阿哌沙班）较抗血小板方案可降低亚临床瓣膜血栓形成，但并未明确优于维生素K拮抗剂，且同样伴随安全性考量。Rotterdam Edoxaban（REDOX）试验也在评估短期抗凝对HALT发生率的影响，而ACASA-TAVI试验则关注抗Xa单药治疗与SAPT之间的疗效和安全性比较。

机制认识与临床意义

HALT本质上是生物瓣叶上的血栓形成，可导致瓣叶活动受限（restricted leaflet motion，RELM），并可能增加跨瓣压差。尽管部分研究（如ADAPT-TAVR）未发现HALT在6个月时对瓣膜血流动力学产生显著影响，但其对瓣膜长期耐久性的影响仍在研究中。抗凝治疗的生物学依据在于减少生物瓣组织在异常血流动力学环境下发生的凝血酶生成和血小板激活。

短期抗凝似乎可有效预防早期HALT形成，但停药后HALT发生率回升提示：可能存在血栓未完全消退，或出现新的血栓形成，这也引出了抗凝治疗最佳疗程以及适用患者选择的问题。

专家点评

来自NOTION-4及相关研究的现有证据表明，对于无标准抗凝指征的TAVR术后患者，DOAC治疗在短期内预防HALT方面具有一定疗效，但同时会增加出血风险，二者之间存在明显权衡。DOAC停用后1年HALT未能持续降低，提示短暂抗凝可能不足以实现长期瓣叶保护。

由于缺乏足够的大规模随机数据证明其临床结局获益，现行指南仍未形成明确一致意见。此外，亚临床HALT在未造成血流动力学受损或明确瓣膜功能障碍时，其临床意义仍存在争议。制定抗血栓方案时，必须结合缺血与出血风险、瓣膜类型及患者合并症进行个体化评估。

正在进行的REAC-TAVI 2和SCOPE等试验正在探索替代性抗血小板药物及不同抗凝疗程，旨在优化总体临床获益。采用4D CT成像的机制研究则为HALT的演变及消退动态提供了有价值的线索。

在血栓风险与出血并发症之间取得平衡仍然充满挑战，因此亟需可用于分层患者的生物标志物或影像学预测指标，以识别最可能从抗凝治疗中获益的人群。将长期结局纳入考量，而不仅仅依赖替代性影像终点，将有助于指导未来建议的形成。

结论

NOTION-4试验提供了有力证据表明：与终身SAPT相比，TAVR后短期3个月DOAC治疗可显著降低心脏CT所检出的早期亚临床瓣叶血栓形成，即HALT。然而，这种保护作用在停用抗凝后12个月并未持续存在；同时，DOAC治疗与更高的出血及不良事件风险相关，凸显了TAVR术后抗血栓管理的复杂性。

这一不断演进的证据格局强调，必须制定融合患者个体血栓与出血风险、优化治疗持续时间并考虑瓣膜特异性因素的个体化抗血栓策略。未来仍需更大规模、随访更长且以临床结局为重点的随机试验，以消除当前不确定性，并进一步完善TAVR术后抗凝指南。

参考文献

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