[177Lu]Lu-PSMA-617 延缓 PSMA 阳性 mCRPC 患者的生活质量下降、疼痛进展和症状性骨事件：PSMAfore 详细分析

亮点

– 在 III 期 PSMAfore 试验中，[177Lu]Lu-PSMA-617 延缓了患者报告的健康相关生活质量（FACT-P 和 EQ-5D-5L）和疼痛（BPI-SF）的恶化，相较于更换雄激素受体通路抑制剂（ARPI）在未接受过紫杉醇治疗且 PSMA PET 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的表现。

– [177Lu]Lu-PSMA-617 组 FACT-P 恶化的中位时间为 7.46 个月，而 ARPI 更换组为 4.27 个月（HR 0.61，95% CI 0.50–0.75）。

– [177Lu]Lu-PSMA-617 大幅降低了首次症状性骨事件（SSE）的风险（HR 0.41，95% CI 0.26–0.63）；放射性配体治疗组的中位时间未达到，而 ARPI 更换组为 17.97 个月。

背景和临床环境

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍然是晚期前列腺癌男性的重要致病和致死原因。疼痛、功能下降和骨骼并发症是这一人群生活质量负担的主要驱动因素。对于那些在接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后疾病进展的男性，历史上的序贯治疗选择包括化疗（多西他赛、卡巴他赛）、特定情况下的替代 ARPI、骨靶向药物和最佳支持治疗。镥-177 标记的 PSMA-617（vipivotide tetraxetan，商品名 Pluvicto）的批准引入了一种针对 PSMA 阳性的 mCRPC 的靶向放射性配体治疗，此前的关键数据（VISION、TheraP）显示其在后续治疗线中具有抗肿瘤活性和总体生存获益。

研究设计和患者群体

PSMAfore 是一项国际、开放标签、随机 III 期试验（NCT04689828），比较了 [177Lu]Lu-PSMA-617 与 ARPI 更换（阿比特龙或恩扎卢胺，按当地标签）在未接受过紫杉醇治疗且 PSMA PET 阳性的 mCRPC 患者中的效果。主要纳入标准包括年龄 ≥18 岁、ECOG 体能状态 0–1，并通过 68Ga-PSMA-11 PET-CT 确认至少有一个 PSMA 阳性的转移性病灶，且无排除性 PSMA 阴性病灶。参与者以 1:1 的比例随机分配接受 [177Lu]Lu-PSMA-617（每 6 周 7.4 GBq，最多六个周期）或 ARPI 更换。试验的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）；次要终点包括健康相关生活质量（HRQOL；FACT-P、EQ-5D-5L）恶化时间、疼痛（BPI-SF）和首次症状性骨事件（SSE）的时间。此处报告的分析来自第三次中期总生存期分析（数据截止日期为 2024 年 2 月 27 日），并在意向治疗基础上进行。

关键发现

人群和随访

从 2021 年 6 月 15 日至 2022 年 10 月 7 日，共有 468 名患者被随机分组（234 名接受 [177Lu]Lu-PSMA-617；234 名接受 ARPI 更换）。截至第三次中期截止日期，两组的中位随访时间约为 24.1 个月。队列主要为白人（91%）；3% 为黑人/非裔美国人。

健康相关生活质量

在预设的 HRQOL 量表中，[177Lu]Lu-PSMA-617 延缓了临床上有意义的恶化时间，相较于 ARPI 更换。对于 FACT-P 总评分，[177Lu]Lu-PSMA-617 组的中位恶化时间为 7.46 个月（95% CI 6.08–8.54），而 ARPI 更换组为 4.27 个月（95% CI 3.45–4.50）（风险比 [HR] 0.61，95% CI 0.50–0.75）。对于 EQ-5D-5L 效用评分，[177Lu]Lu-PSMA-617 组的中位恶化时间为 6.28 个月（95% CI 4.70–7.89），而 ARPI 更换组为 3.88 个月（95% CI 3.25–4.44；HR 0.67，95% CI 0.54–0.82）。这些结果表明放射性配体治疗不仅延缓了恶化，还对患者报告的整体健康和功能有临床上有意义的保护作用。

疼痛结局

根据简明疼痛量表（BPI-SF）测量的疼痛强度也倾向于 [177Lu]Lu-PSMA-617。[177Lu]Lu-PSMA-617 组疼痛强度恶化的中位时间为 5.03 个月（95% CI 4.40–6.80），而 ARPI 更换组为 3.65 个月（95% CI 3.09–4.37）（HR 0.72，95% CI 0.59–0.88）。这些数据表明，早期使用 PSMA 靶向放射性配体治疗可以通过延缓癌症相关疼痛的加剧或恶化提供症状缓解。

症状性骨事件

令人信服的是，[177Lu]Lu-PSMA-617 相较于 ARPI 更换显著降低了首次症状性骨事件（SSE）的风险。[177Lu]Lu-PSMA-617 组的中位时间未达到（95% CI 不可估计），而 ARPI 更换组为 17.97 个月（95% CI 14.26–NE）（HR 0.41，95% CI 0.26–0.63）。这代表了临床上重要的骨骼发病率减少——骨折、脊髓压迫或姑息性骨手术——这些直接损害功能和生活质量。

安全性

3 级及以上治疗相关不良事件在两组中最常见的事件中相似；贫血发生在 6%（14/227）接受 [177Lu]Lu-PSMA-617 治疗的患者和 7%（16/232）接受 ARPI 更换的患者中。[177Lu]Lu-PSMA-617 组没有治疗相关死亡，而 ARPI 更换组有一例治疗相关死亡（脑血管意外）。安全性特征与先前的镥-177 PSMA-617 试验一致，其中血液毒性和口干是显著的不良反应；长期肾和骨髓影响仍需监测。

专家评论和解读

PSMAfore 为 [177Lu]Lu-PSMA-617 在 mCRPC 中的不断演变角色增添了重要的以患者为中心的数据。除了影像学控制外，延缓 HRQOL 和疼痛的恶化以及减少 SSEs 对患者和护理人员来说都是高度有意义的结果。SSEs 的效应量（HR 0.41）特别值得注意，因为骨骼并发症是前列腺癌发病率的主要驱动因素，往往导致独立性的丧失。

机制上，PSMA 靶向放射性配体治疗将聚焦的 β 辐射传递给 PSMA 表达的肿瘤沉积物，实现细胞减灭，可能转化为持续的症状缓解。PSMA PET 选择富集了目标表达，可能是观察到的有利的患者报告结果的原因。

局限性和普适性

在将 PSMAfore 结果应用于常规实践中时应考虑重要局限性。试验是开放标签的，尽管有经过验证的量表的客观性，但可能影响自我报告的结果。研究人群主要为白人；少数种族和民族的代表性不足限制了治疗效果在不同群体中的评估。患者未接受过紫杉醇治疗且在单一先前 ARPI 治疗后进展——因此结果主要适用于这一特定的序贯决策，不能直接推广到重度预处理或紫杉醇后的人群。

高质量 68Ga-PSMA-11 PET-CT 是患者选择的先决条件；成像可用性和报销的差异可能限制普适性。成本、放射性药物生产和交付的物流以及本地核医学专业知识将影响实际应用。最后，在此分析时总体生存期随访正在进行中；成熟的 OS 数据需要完全定义早期放射性配体治疗与替代系统序贯策略之间的权衡。

临床意义和实践考虑

对于管理未接受过紫杉醇治疗且 PSMA 阳性的 mCRPC 患者，这些患者在先前 ARPI 治疗后进展，PSMAfore 支持考虑 [177Lu]Lu-PSMA-617 作为一种不仅延缓影像学进展，而且有意义地保持生活质量、减少疼痛进展和降低骨骼发病率的策略。决策应个体化，并考虑 PSMA PET 结果、心血管和骨髓储备、PSMA 放射性配体治疗的可及性、并发骨靶向药物（地诺单抗/唑来膦酸）以及患者对治疗途径和预期毒性的偏好。

多学科管理——包括医学肿瘤学、核医学、放射肿瘤学、泌尿外科、姑息治疗和支持服务——优化患者选择和不良事件管理。持续监测血液毒性及其潜在的长期后果是必不可少的。

结论

PSMAfore 提供了严格的证据，证明在未接受过紫杉醇治疗且 PSMA PET 阳性的 mCRPC 患者中，[177Lu]Lu-PSMA-617 在一个 ARPI 进展后使用可以延缓健康相关生活质量的下降、疼痛的进展，并显著降低症状性骨事件的风险，相较于转换 ARPI。这些以患者为中心的好处加强了将 PSMA 靶向放射性配体治疗整合到治疗序贯讨论中的合理性，同时强调了确保 PSMA PET 成像和放射性药物治疗的公平获取、更长的 OS 随访和未来试验中更广泛代表性的需求。

资助和试验注册

PSMAfore 试验由诺华公司资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04689828。

参考文献

1. Fizazi K, Morris MJ, Shore ND, et al. 健康相关生活质量、疼痛和症状性骨事件与 [177Lu]Lu-PSMA-617 在进展性转移性去势抵抗性前列腺癌（PSMAfore）患者中的关系：一项开放标签、随机、III 期试验。Lancet Oncol. 2025;26(7):948-959. doi:10.1016/S1470-2045(25)00189-5.

2. Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. 镥-177-PSMA-617 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。N Engl J Med. 2021;385(12):1091-1103. doi:10.1056/NEJMoa2107322. (VISION 试验)

3. Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al. [177Lu]Lu-PSMA-617 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌：一项随机 II 期试验（TheraP）。Lancet. 2021;397(10276):797-804. doi:10.1016/S0140-6736(21)00237-4.

4. 国家综合癌症网络. NCCN 临床实践指南：前列腺癌。版本 4.2024。可在：https://www.nccn.org (访问日期：2025)。