Volenrelaxin trong HFpEF: Tình trạng bít tắc bất ngờ trở nên tồi tệ hơn mặc dù có cải thiện về chức năng tâm nhĩ trái

Nhấn mạnh

Volenrelaxin, mặc dù được cho là có lợi ích như một chất tương tự relaxin tác dụng kéo dài, chỉ cho thấy cải thiện dựa trên liều lượng về độ co giãn của khoang tâm nhĩ trái (LA) ở liều thấp nhất ở bệnh nhân HFpEF vừa bị mất bù gần đây. Ngược lại, việc điều trị đã liên quan đến mức độ NT-proBNP tăng cao, một dấu hiệu của tình trạng bít tắc, mà không có tác động có lợi nào đối với chức năng thận. Các tín hiệu an toàn cho thấy xu hướng tăng tần suất nhập viện do suy tim và nhiều sự cố nghiêm trọng về tim mạch và thận hơn, dẫn đến việc ngừng thử nghiệm sớm.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) là một hội chứng phức tạp được đặc trưng bởi các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim mặc dù có phân suất tống máu trái bình thường hoặc gần bình thường. Nó chiếm khoảng một nửa số trường hợp suy tim và mang lại gánh nặng bệnh tật đáng kể và gánh nặng y tế cao. Bệnh nhân thường biểu hiện tình trạng bít tắc tuần hoàn do áp lực điền tăng lên, làm xấu đi các triệu chứng và dẫn đến nhập viện thường xuyên. Các phương pháp điều trị hiện tại có hiệu quả hạn chế trong việc giảm bít tắc và cải thiện kết quả ở HFpEF.

Relaxin, một hormon peptit tự nhiên, có tính chất giãn mạch, chống xơ hóa và lợi tiểu, và đã được đề xuất là một tác nhân điều trị để cải thiện tình trạng bít tắc tuần hoàn và chức năng thận trong suy tim. Volenrelaxin, một dạng chế phẩm relaxin người tác dụng kéo dài, có tiềm năng duy trì những lợi ích này. Các nghiên cứu nhỏ trước đó đã gợi ý về khả năng cải thiện huyết động học, làm cho nó trở thành một ứng cử viên hứa hẹn cho liệu pháp HFpEF mục tiêu.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát giả dược, mù đôi, giai đoạn 2, đa trung tâm quốc tế này đã tuyển chọn 332 bệnh nhân HFpEF có phân loại New York Heart Association (NYHA) II-IV và đã bị mất bù suy tim gần đây. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận tiêm dưới da hàng tuần volenrelaxin ở liều 25 mg, 50 mg, 100 mg, hoặc giả dược.

Mục tiêu chính là sự thay đổi về độ co giãn của khoang tâm nhĩ trái (LA)—một dấu hiệu nhạy cảm của sự tuân thủ và chức năng LA—tại 26 tuần. Các mục tiêu phụ chính bao gồm sự thay đổi về các dấu hiệu bít tắc (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP), chức năng thận được đánh giá bằng tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR), và an toàn/tính dung nạp.

Thử nghiệm đã bị ngừng sớm bởi nhà tài trợ do bằng chứng mới nổi về tình trạng bít tắc trở nên tồi tệ hơn ở các bệnh nhân được điều trị.

Các phát hiện chính

Tại 26 tuần, việc sử dụng liều thấp nhất volenrelaxin (25 mg) đã liên quan đến cải thiện có ý nghĩa thống kê về độ co giãn của khoang tâm nhĩ trái so với giả dược (+3.9%, khoảng tin cậy 95%: 1.1 đến 6.6, P = 0.006). Tuy nhiên, hiệu ứng này không được quan sát ở liều 50 mg (+1.3%, khoảng tin cậy 95%: -1.3 đến 3.9, P = 0.332) hoặc 100 mg (+0.9%, khoảng tin cậy 95%: -1.8 đến 3.6, P = 0.521), cho thấy không có mối quan hệ dựa trên liều lượng.

Ngược với dự kiến, việc điều trị volenrelaxin ở tất cả các liều đã dẫn đến mức độ NT-proBNP tăng 24.5% (khoảng tin cậy 95%: 2.0% đến 51.8%) tại 26 tuần so với giả dược. Sự tăng NT-proBNP là một dấu hiệu chỉ ra sự căng thẳng tăng lên của thành tim và tình trạng bít tắc, cho thấy tình trạng thể tích trở nên tồi tệ hơn một cách nghịch lý mặc dù có cải thiện nhẹ về chức năng LA ở liều thấp.

Không có tác động đáng kể đến chức năng thận, với sự thay đổi eGFR không đáng kể (+2.2 ml/min/1.73 m², khoảng tin cậy 95%: -1.8 đến 6.3).

Phân tích an toàn cho thấy xu hướng tăng nguy cơ nhập viện do suy tim trong nhóm volenrelaxin so với giả dược (tỷ lệ nguy cơ 2.64, khoảng tin cậy 95%: 0.93 đến 7.56, P = 0.070). Ngoài ra, có sự tăng gần đáng kể về sự cố nghiêm trọng về tim mạch và thận (tỷ lệ tỷ lệ 2.52, khoảng tin cậy 95%: 0.95 đến 6.68, P = 0.056).

Đối tượng nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 74 tuổi, phân bố giới gần như cân bằng (49% phụ nữ), chỉ số khối cơ thể trung bình là 30.6 kg/m², và 31.9% thuộc phân loại NYHA III-IV, phản ánh một dân số đại diện cho HFpEF tiến triển.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm này cung cấp những thông tin quan trọng và một thông điệp cảnh báo về việc sử dụng các chất tương tự relaxin tác dụng kéo dài trong HFpEF. Mặc dù cải thiện độ co giãn của khoang tâm nhĩ trái ở liều thấp nhất cho thấy một số tác động có lợi đối với sự tuân thủ tâm nhĩ, nhưng thiếu mối quan hệ dựa trên liều lượng và sự tăng NT-proBNP đồng thời chỉ ra những tác động sinh lý phức tạp, có thể đối lập của volenrelaxin.

Tình trạng bít tắc tăng lên và gợi ý về kết quả lâm sàng tồi tệ hơn gây ra lo ngại về cơ chế mà volenrelaxin tương tác với sinh lý tim và thận ở dân số dễ tổn thương này. Các tác động không mong muốn, thay đổi tính thấm mạch máu, hoặc kích hoạt thần kinh nội tiết không thích ứng có thể là nguyên nhân của những phát hiện này.

Các hạn chế bao gồm việc ngừng thử nghiệm sớm hạn chế dữ liệu dài hạn, kích thước mẫu tương đối nhỏ để kết luận về điểm cuối an toàn, và thiếu đánh giá chi tiết về cơ chế để làm rõ sự không nhất quán giữa chức năng LA và các dấu hiệu bít tắc. Các nghiên cứu trong tương lai nên khám phá các con đường này và đánh giá cẩn thận liều lượng và nhóm bệnh nhân.

Kết luận

Tóm lại, volenrelaxin—một ứng cử viên hứa hẹn dựa trên lý thuyết sinh học—không mang lại lợi ích lâm sàng tổng thể ở bệnh nhân HFpEF, với các tín hiệu gây hại bao gồm tình trạng bít tắc trở nên tồi tệ hơn và tăng sự cố không mong muốn. Dù có cải thiện nhẹ về độ co giãn tâm nhĩ trái ở liều thấp, liệu pháp này không nên tiếp tục mà không hiểu sâu hơn về các tác động phức tạp của nó đối với sinh lý bệnh của suy tim.

Những phát hiện này nhấn mạnh những thách thức của việc phát triển thuốc trong HFpEF và nhu cầu đánh giá cẩn thận các tác nhân mới ảnh hưởng đến sự cân bằng tinh vi của chức năng tim, mạch máu và thận trong hội chứng đa dạng này.

Tài liệu tham khảo

Borlaug BA, Testani JM, Petrie MC, Wang Z, Cunningham J, Adams KF Jr, Amir O, Bělohlávek J, Bocchi E, Freitas A Jr, Hominal M, Kadokami T, Merkely B, Miller CA, Nuñez J, Verma S, Yilmaz MB, Oru E, Sam F. Effects of volenrelaxin in worsening heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2025 Aug 31. doi: 10.1038/s41591-025-03939-6. Epub ahead of print. PMID: 40887551.