Nổi bật
- Valiltramiprosate, một chất ức chế mạnh mẽ sự hình thành oligomer amyloid-β, đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm giai đoạn III kéo dài 78 tuần ở người mang gen APOEε4/ε4 mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu (AD).
- Dân số nghiên cứu tổng thể cho thấy làm chậm đáng kể teo hạch hải mã nhưng không có cải thiện lâm sàng đáng kể trên điểm kết thúc nhận thức chính.
- Các phân tích đã định trước trong nhóm rối loạn nhận thức nhẹ (MCI) cho thấy làm chậm đáng kể suy giảm nhận thức và các biện pháp chức năng cùng với lợi ích về hình ảnh học.
- Điều trị nói chung là an toàn, chủ yếu gây ra các tác dụng phụ tiêu hóa và không tăng nguy cơ các bất thường hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA).
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thần kinh thoái hóa chính, đặc trưng bởi suy giảm nhận thức tiến triển và suy giảm chức năng. Gen apolipoprotein E ε4 (APOEε4) là yếu tố nguy cơ di truyền mạnh nhất đối với AD muộn, với những người mang gen đồng hợp tử (APOEε4/ε4) trải qua khởi phát sớm hơn và tích tụ amyloid mạnh mẽ hơn. Các liệu pháp điều chỉnh bệnh hiện tại nhắm vào amyloid-β (Aβ) đã có thành công hỗn hợp, làm nổi bật nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các phương pháp điều trị đặc biệt nhắm vào các nhóm có nguy cơ cao như người mang gen APOEε4/ε4 mắc AD giai đoạn đầu.
Valiltramiprosate (còn được gọi là ALZ-801) là một phân tử nhỏ có khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa, được thiết kế để ức chế sự hình thành oligomer Aβ độc hại, được cho là trung tâm của cơ chế bệnh sinh AD. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã cho thấy valiltramiprosate có thể giảm độc tính do oligomer Aβ gây ra và suy giảm chức năng synapse liên quan. Được khuyến khích bởi những kết quả này, thử nghiệm APOLLOE4 đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả lâm sàng, an toàn và kết quả hình ảnh học của valiltramiprosate ở người mang gen APOEε4/ε4 mắc AD giai đoạn đầu, bao gồm cả rối loạn nhận thức nhẹ (MCI) do AD và giai đoạn mất trí nhớ nhẹ.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm APOLLOE4 là một thử nghiệm giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm kéo dài 78 tuần. Đối tượng đủ điều kiện tham gia từ 50 đến 80 tuổi, đã xác nhận đồng hợp tử APOEε4 thông qua xét nghiệm gen, và đáp ứng tiêu chuẩn AD giai đoạn đầu (điểm MMSE từ 22 đến 30), bao gồm cả MCI và giai đoạn mất trí nhớ nhẹ. Yêu cầu điểm Clinical Dementia Rating-Global (CDR-G) từ 0.5 đến 1.
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận hoặc valiltramiprosate đường uống liều 265 mg hai lần mỗi ngày hoặc giả dược. Điểm kết thúc hiệu quả chính là thang đánh giá nhận thức của Bệnh Alzheimer (ADAS-Cog13) sau 78 tuần. Các điểm kết thúc lâm sàng phụ quan trọng bao gồm thang đánh giá Tổng hợp Clinical Dementia Rating (CDR-SB) và thang đánh giá Hoạt động Độc lập Hàng ngày Amsterdam (IADL). Các kết quả phụ khác bao gồm thang đánh giá Khả năng Hành động của Người Mất Trí Nhớ (DAD).
Kết quả hình ảnh học tập trung vào các phép đo MRI định lượng, cụ thể là sự thay đổi thể tích hạch hải mã, như một dấu ấn sinh học của sự thoái hóa thần kinh. Hình ảnh tensor khuếch tán (MRI-DTI) đánh giá tính toàn vẹn mô vi cấu trúc trong vùng chất xám và chất trắng. Các bất thường hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA), đặc biệt là phù não và xuất huyết vi mạch, được đánh giá định kỳ bằng MRI mỗi 26 tuần để theo dõi độ an toàn của điều trị.
Kết quả chính
Tổng cộng 325 đối tượng đã nhận thuốc thử nghiệm và được bao gồm trong phân tích hiệu quả và an toàn. Dân số nghiên cứu tổng thể không cho thấy sự khác biệt thống kê đáng kể giữa valiltramiprosate và giả dược trên điểm kết thúc nhận thức chính ADAS-Cog13 sau 78 tuần (làm chậm suy giảm trung bình 11%, p=0.607, N=320). Tương tự, các điểm kết thúc lâm sàng phụ quan trọng như CDR-SB và IADL cũng không đạt ý nghĩa trong dân số tổng thể.
Tuy nhiên, dữ liệu hình ảnh học cho thấy valiltramiprosate có lợi ích đáng kể đối với teo hạch hải mã, với việc làm chậm 18% sự mất thể tích so với giả dược (p=0.017, N=290). Điều này đại diện cho sự giảm thiểu có ý nghĩa sinh học của sự thoái hóa thần kinh phản ánh hiệu quả của điều trị.
Phân tích phân tầng theo mức độ nghiêm trọng bệnh ban đầu đã cho ra các kết quả tinh vi hơn. Trong nhóm AD nhẹ (MMSE ≤26, N=195), không quan sát thấy lợi ích lâm sàng đáng kể trên các đánh giá nhận thức hoặc chức năng.
Ngược lại, nhóm MCI đã định trước (MMSE >26, N=125) cho thấy các tác động tích cực đáng kể trên ADAS-Cog13, với việc làm chậm 52% suy giảm nhận thức so với giả dược (p=0.041). Các biện pháp chức năng cũng cho thấy xu hướng hứa hẹn: DAD cải thiện 96% (p=0.016) và CDR-SB cho thấy xu hướng tích cực (làm chậm 102%, p=0.053). Quan trọng, nhóm MCI đã thể hiện lợi ích hình ảnh học tăng cường, với việc làm chậm 26% teo hạch hải mã (p=0.004) và các tác động tích cực trên tính toàn vẹn chất xám và chất trắng theo các chỉ số MRI-DTI.
Phân tích tương quan trong nhóm MCI cho thấy các cải thiện cá nhân về nhận thức có tương quan tích cực với các dấu ấn hình ảnh học của việc bảo tồn thể tích não, củng cố ý nghĩa lâm sàng của các hiệu ứng bảo vệ thần kinh được quan sát.
Về độ an toàn, hồ sơ tác dụng phụ của valiltramiprosate chủ yếu được đặc trưng bởi các triệu chứng tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, nôn mệt, và giảm khẩu vị, xảy ra với tỷ lệ gấp hơn hai lần so với giả dược. Quan trọng, không có tăng nguy cơ các sự cố ARIA như phù não hoặc xuất huyết vi mạch, chỉ ra một hồ sơ độ an toàn thuận lợi mà không có độc tính mạch máu liên quan đến amyloid.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm APOLLOE4 góp phần vào sự hiểu biết ngày càng tăng về người mang gen APOEε4 đồng hợp tử là một nhóm dân số được xác định di truyền có thể hưởng lợi từ các liệu pháp chống amyloid nhắm mục tiêu. Mặc dù hiệu quả lâm sàng tổng thể không đạt được điểm kết thúc chính, tín hiệu hình ảnh học mạnh mẽ và sự chậm lại lâm sàng danh nghĩa trong nhóm MCI gợi ý tiềm năng của valiltramiprosate ở giai đoạn bệnh sớm trước khi mất tế bào thần kinh không thể đảo ngược và gánh nặng triệu chứng đáng kể.
Sự thiếu hụt kết quả lâm sàng đáng kể trong AD nhẹ có thể phản ánh gánh nặng bệnh lý tiên tiến hoặc thời điểm can thiệp, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát hiện sớm và bắt đầu điều trị trong AD. Sự tương quan giữa các dấu ấn hình ảnh học và kết quả lâm sàng trong MCI càng hỗ trợ giá trị của hình ảnh học như một công cụ để theo dõi sự tiến triển của bệnh và tác động của liệu pháp.
Đáng chú ý, độ an toàn tốt và không có biến cố liên quan đến ARIA đặt valiltramiprosate vào vị trí là một lựa chọn an toàn đường uống thay thế cho các kháng thể đơn dòng nhắm vào amyloid yêu cầu tiêm tĩnh mạch và mang nguy cơ ARIA cao hơn.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm bản chất danh nghĩa của ý nghĩa thống kê trong một số phân tích phân tầng, đòi hỏi giải thích thận trọng và xác nhận trong các thử nghiệm tương lai được thiết kế đặc biệt cho dân số MCI. Ngoài ra, theo dõi lâu dài có thể cần thiết để nắm bắt đầy đủ các lợi ích lâm sàng từ việc bảo tồn cấu trúc não.
Kết quả của thử nghiệm này phù hợp với bằng chứng đang tiến triển cho thấy can thiệp sớm nhắm vào bệnh lý amyloid, đặc biệt là trong các nhóm có nguy cơ di truyền cao, là quan trọng để sửa đổi bệnh có ý nghĩa trong AD.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn III APOLLOE4 đã chứng minh rằng valiltramiprosate đường uống, mặc dù không cải thiện đáng kể nhận thức trong dân số tổng thể AD giai đoạn đầu APOEε4/ε4, đã làm chậm đáng kể teo hạch hải mã. Trong nhóm MCI đã định trước, valiltramiprosate cho thấy các cải thiện lâm sàng và chức năng đáng kể cùng với việc bảo tồn hình ảnh học, hỗ trợ tiềm năng của nó như một liệu pháp sửa đổi bệnh cho các cá nhân có nguy cơ cao ở giai đoạn triệu chứng sớm nhất.
Dữ liệu này ủng hộ việc tiếp tục các cuộc điều tra lâm sàng nhắm mục tiêu tập trung vào MCI và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tích hợp phân tầng dấu ấn sinh học và kiểu gen trong phát triển thuốc AD. Đường uống của valiltramiprosate, hồ sơ độ an toàn thuận lợi, và hiệu ứng bảo vệ thần kinh khiến nó trở thành một ứng cử viên hứa hẹn cho can thiệp cá nhân hóa trong các dân số AD có nguy cơ di truyền.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm
Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov (NCT04770220) và EudraCT (2020-005755-20). Các nguồn tài trợ không được chi tiết trong bản công bố chính.
Tham khảo
1. Abushakra S, Power A, Watson D, et al. Hiệu quả lâm sàng, độ an toàn và tác động hình ảnh học của valiltramiprosate đường uống ở người mang gen APOEε4/ε4 mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu: Kết quả của thử nghiệm APOLLOE4 giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, 78 tuần. Drugs. 2025 Sep 28. doi: 10.1007/s40265-025-02250-5.
2. Cummings J, Lee G, Ritter A, Zhong K. Thử nghiệm lâm sàng trong bệnh Alzheimer: thách thức và cơ hội. Alzheimers Res Ther. 2018;10(1):82.
3. Sperling RA, Mormino EC, Johnson KA. Sự tiến triển của Alzheimer giai đoạn tiền lâm sàng: ý nghĩa đối với các thử nghiệm dự phòng. Neuron. 2014;84(3):608-622.
4. Reiman EM, Arboleda-Velasquez JF, Quiroz YT, et al. Xác suất cực thấp mắc bệnh Alzheimer ở người mang gen APOE2 đồng hợp tử từ một nghiên cứu bệnh lý thần kinh 5.000 người. Nat Commun. 2020;11(1):667.
5. Selkoe DJ, Hardy J. Giả thuyết amyloid của bệnh Alzheimer sau 25 năm. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595-608.
6. Palmqvist S, Schöll M, Strandberg O, et al. Sự tích tụ β-amyloid sớm nhất xảy ra trong mạng lưới mặc định và đồng thời ảnh hưởng đến kết nối não. Nat Commun. 2017;8(1):1214.
7. Siddiqi HK, Li Y, Shen XN, et al. Các liệu pháp đường uống nhắm vào amyloid-β trong bệnh Alzheimer: tình trạng hiện tại và góc nhìn tương lai. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2024;95(8):779-788.