Giới thiệu
Các ARN tròn (circRNAs) đại diện cho một lớp ARN không dịch mã có cấu trúc vòng kín đồng hóa học, đã xuất hiện như các điều hòa quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, đáng chú ý là trong ung thư và điều chỉnh miễn dịch. Với cấu trúc ổn định độc đáo và khả năng tương tác phức tạp với các miRNA, các protein liên kết ARN (RBPs) và máy dịch mã, circRNAs ảnh hưởng đến sự tiến triển của khối u và môi trường khối u (TME). Vai trò hứa hẹn của chúng như các dấu hiệu sinh học và mục tiêu điều trị, đặc biệt là trong miễn dịch trị liệu ung thư, đòi hỏi hiểu biết toàn diện về sự hình thành, chức năng và tiềm năng dịch chuyển của chúng.
Sự hình thành và cơ chế chức năng của circRNAs
CircRNAs chủ yếu được tạo ra thông qua cơ chế nối lại ngược của tiền chất ARN thông điệp (pre-mRNA), trong đó một vị trí trao đổi cắt phía sau kết hợp với một vị trí chấp nhận cắt phía trước để hình thành ARN tròn đóng kín. Sự hình thành của chúng được điều chỉnh động bởi tốc độ kéo dài phiên mã và được điều chỉnh bởi các chuỗi bổ sung nội gen và các yếu tố hoạt động chuyển gen bao gồm RBPs như Quaking (QKI) và HuR. Sự xuất khẩu nhân của circRNAs phụ thuộc vào độ dài và sự tương tác với các helicase ARN (DDX39A/B), sau đó di chuyển qua phức hợp lỗ nhân nhờ NXT1-NXF1 dị nhị thể.
Chức năng, circRNAs hoạt động thông qua nhiều cơ chế đã được xác minh và dự kiến:
1. Hấp thụ miRNA: CircRNAs chứa nhiều điểm ràng buộc cho các miRNA cụ thể, cho phép chúng giữ lại miRNA và giảm áp lực lên các mRNA đích của chúng. Điều này được thể hiện qua CDR1as, giữ lại miR-7 để điều chỉnh biểu hiện của các oncogen như EGFR.
2. Tương tác RBP: CircRNAs liên kết với RBPs, ảnh hưởng đến sự ổn định, giữ lại trong nhân và hình thành của chính chúng, cũng như điều chỉnh biểu hiện gen gián tiếp. Sự tương tác của CircPABPN1 với HuR là ví dụ của cơ chế này.
3. Mô hình khung protein: Một số circRNAs đóng vai trò là nền tảng lắp ráp nhiều protein, ảnh hưởng đến sự tiến trình chu kỳ tế bào và apoptosis—như được thấy ở circFoxo3 phức hợp với p21 và CDK2.
4. Mẫu bản dịch: Bằng chứng mới xuất hiện cho thấy việc dịch mã circRNAs thành các peptit chức năng thông qua các trang web nhập ribosome nội bộ (IRES), thêm một lớp mới vào quy định gen, mặc dù đây vẫn là lĩnh vực cần được xác minh thêm.
CircRNAs trong điều chỉnh miễn dịch và môi trường khối u
CircRNAs điều chỉnh phản ứng miễn dịch phức tạp trong TME bằng cách ảnh hưởng đến nhiều loại tế bào miễn dịch và các điểm kiểm tra:
– Tế bào T: Các peptit ẩn từ circRNA được xử lý và trình bày trên tế bào khối u bởi các phân tử MHC lớp I, kích thích phản ứng tế bào T độc tế bào CD8+ và tiết cytokine (IFN-γ, TNF-α), tăng cường miễn dịch chống khối u.
– Tế bào KIller tự nhiên (NK): CircPHLPP2 ức chế sự xâm nhập và chức năng độc tế bào của tế bào NK trong ung thư đại trực tràng bằng cách điều chỉnh chuyển bản IL36γ, góp phần vào sự tránh né miễn dịch.
– Sự phân cực đại thực bào: Giao phối exosome của circZNF451 đến đại thực bào làm lệch hướng chúng sang dạng M2 ức chế miễn dịch, cản trở miễn dịch chống khối u.
– Các điểm kiểm tra miễn dịch: CircRNAs điều chỉnh biểu hiện của PD-L1 và CTLA-4 bằng cách hấp thụ các miRNA nhắm vào các mRNA điểm kiểm tra miễn dịch này, do đó hỗ trợ sự tránh né miễn dịch của khối u.
Vai trò của circRNAs trong các loại ung thư cụ thể
Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng đã xác định circRNAs trong nhiều bệnh ác tính:
– Ung thư phổi: Circ6834 và circHIPK3 điều chỉnh sự tiến triển của khối u và sự xâm nhập của đại thực bào, tương ứng, ảnh hưởng đến môi trường miễn dịch.
– Ung thư gan: CircARNT2 suy yếu sự nhạy cảm với cisplatin thông qua hấp thụ miRNA, trong khi circMAP3K4 mã hóa một peptit ngăn ngừa apoptosis.
– Ung thư tuỵ: CircZNF91 thúc đẩy sự kháng hóa chất thông qua cơ chế liên kết RBP; circ_0000284 thúc đẩy sự phát triển của khối u thông qua tương tác miRNA.
– Ung thư đại trực tràng: CircLPAR1 và circPPP1R12A thúc đẩy sự phát triển và di căn thông qua hấp thụ miRNA và mã hóa các peptit oncogen.
– Ung thư vú và dạ dày: Nhiều circRNAs tham gia vào sự tiến triển của khối u và sự tránh né miễn dịch thông qua các cơ chế đa dạng bao gồm liên kết RBP và hấp thụ miRNA.
Các loại ung thư khác bao gồm ung thư mũi họng, ung thư thực quản và ung thư bàng quang niệu đạo cũng cho thấy sự tham gia của circRNA trong sinh học khối u và điều chỉnh miễn dịch, chủ yếu ở giai đoạn tiền lâm sàng.
Các ứng dụng điều trị mới nổi
– Điều trị CAR-T tế bào: Sử dụng tính ổn định cao của circRNA, circRNA được thiết kế tích hợp vào tế bào CAR-T nhằm cải thiện sự duy trì, tính đặc hiệu và hiệu quả, đặc biệt đối với các khối u rắn. Mặc dù có dữ liệu tiền lâm sàng đầy hứa hẹn, vẫn còn những thách thức về sự thâm nhập khối u và sự kiệt sức tế bào T.
– Vắc-xin dựa trên circRNA: Vắc-xin circRNA cho thấy tính ổn định và thời gian trình bày kháng nguyên lâu hơn so với vắc-xin mRNA tuyến tính, gây ra phản ứng mạnh mẽ của tế bào денdritic và tế bào T CD8+ trong các mô hình ung thư động vật. Các neo kháng nguyên mới của ung thư được tạo ra từ việc dịch mã circRNA mở rộng mục tiêu vắc-xin.
– Cơ sở dữ liệu circRNA: Các nguồn tài nguyên như MiOncoCirc và TCCIA tích hợp các hồ sơ circRNA với phản ứng miễn dịch trị liệu, hỗ trợ phát hiện dấu hiệu sinh học và xác định mục tiêu điều trị. Thách thức kỹ thuật và xác minh vẫn tồn tại.
Thách thức và hướng phát triển tương lai
Việc dịch chuyển sinh học circRNA vào ứng dụng lâm sàng gặp nhiều khó khăn. Những khó khăn này bao gồm hiểu biết chưa đầy đủ về sự hình thành và phân hủy của circRNA, hiệu quả kém của hệ thống giao phó, khả năng gây miễn dịch tiềm ẩn và các hiệu ứng ngoài mục tiêu. Việc mở rộng sản xuất, đánh giá an toàn tiền lâm sàng nghiêm ngặt và các thử nghiệm lâm sàng rộng rãi là cần thiết. Kết hợp vắc-xin circRNA với liệu pháp CAR-T có thể tăng cường miễn dịch chống khối u theo cách hiệp đồng. Chuẩn hóa các phương pháp phát hiện và tích hợp đa omics sẽ thúc đẩy phát hiện và dịch chuyển.
Kết luận
CircRNAs đại diện cho một lớp ARN điều hòa đa năng và đa chức năng có ý nghĩa quan trọng trong sự tiến triển của ung thư và miễn dịch trị liệu. Thông qua các cơ chế đa dạng bao gồm hấp thụ miRNA, tương tác protein và tạo ra neo kháng nguyên mới, circRNAs điều chỉnh miễn dịch khối u và TME. Mặc dù hứa hẹn như các dấu hiệu sinh học và tác nhân điều trị, việc dịch chuyển lâm sàng đòi hỏi vượt qua các thách thức kỹ thuật và sinh học. Nghiên cứu tương lai tối ưu hóa giao phó, làm rõ các con đường cơ chế và tích hợp các phương thức dựa trên circRNA hứa hẹn thúc đẩy miễn dịch trị liệu ung thư.
Tham khảo
Hansen TB, Jensen TI, Clausen BH, Bramsen JB, Finsen B, Damgaard CK, et al. Các ARN tròn tự nhiên hoạt động như các miRNA hấp thụ hiệu quả. Nature. 2013;495(7441):384–8.
Yan Wang et al., CircRNAs: chức năng và vai trò mới nổi trong ung thư và miễn dịch trị liệu. Mol Cancer. 2025; [Như chi tiết trong bài viết được cung cấp].