Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) là một hội chứng lâm sàng phức tạp được đặc trưng bởi rối loạn thư giãn tim và áp lực điền tăng cao mặc dù phân suất tống máu thất trái bình thường. Nó chiếm khoảng một nửa số trường hợp suy tim và vẫn rất khó điều trị hiệu quả. Béo phì là yếu tố đóng góp chính vào sự phát sinh và tiến triển của HFpEF, thường đi kèm với viêm hệ thống, tăng tải lượng thể tích và các bệnh lý kèm theo.
Thử nghiệm SUMMIT đã điều tra tirzepatide, một chất đối kháng kép polypeptit insulinotrope phụ thuộc glucose (GIP) và polypeptit giống glucagon-1 (GLP-1) mới, về lợi ích tim mạch của nó ở bệnh nhân HFpEF liên quan đến béo phì. Tirzepatide đã chứng minh tác dụng mạnh mẽ đối với kiểm soát đường huyết và giảm cân trong dân số đái tháo đường và béo phì. Cho dù có sự khác biệt về kiểu hình béo phì, đặc biệt là sự khác biệt về chỉ số khối cơ thể (BMI) và béo phì trung tâm được đo bằng tỷ lệ vòng eo-chiều cao (WHR), việc hiểu cách những yếu tố này ảnh hưởng đến hiệu quả của tirzepatide trong HFpEF là rất quan trọng.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm SUMMIT là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng giả dược bao gồm 731 bệnh nhân HFpEF theo phân loại chức năng New York Heart Association (NYHA) II-IV và BMI ≥30 kg/m². Bệnh nhân được ngẫu nhiên phân vào nhóm nhận tirzepatide (n = 364) hoặc giả dược (n = 367) và theo dõi trong 52 tuần.
Các điểm cuối chính là thời gian đến tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn và sự thay đổi từ mức cơ bản trong điểm tổng kết lâm sàng của Khảo sát bệnh tim mạch Kansas City (KCCQ-CSS) sau 52 tuần. Các kết quả thứ cấp bao gồm sự thay đổi trong khoảng cách đi bộ 6 phút (6MWD), mức độ protein phản ứng C (CRP) và cân nặng (BW).
Trong phân tích phụ này, các kết quả được phân loại theo mức độ nghiêm trọng của béo phì theo tertiles của BMI và phân bố béo phì theo tertiles của WHR. Các mô hình hồi quy Cox đánh giá các kết quả dựa trên thời gian, trong khi các mô hình hiệu ứng hỗn hợp cho các phép đo lặp lại phân tích các biến liên tục. Mối quan hệ giữa sự thay đổi cân nặng (BW) và vòng eo (WC) và các điểm cuối lâm sàng cũng được khám phá trong nhóm điều trị bằng tirzepatide.
Kết quả chính
Các bệnh nhân có BMI cơ bản cao hơn thường trẻ tuổi hơn, nữ giới nhiều hơn và biểu hiện các triệu chứng suy tim nặng hơn và hạn chế về thể chất. Đặc biệt, nhóm này có sự quá tải thể tích lớn hơn mặc dù sử dụng lợi tiểu nhiều hơn, mức độ peptid niệu thấp hơn và viêm hệ thống tăng cao hơn so với những người có BMI thấp hơn. Các quan sát tương tự được tìm thấy khi phân loại theo WHR; tuy nhiên, các bệnh nhân có WHR cao hơn gặp tình trạng suy thận nặng hơn và khả năng vận động kém hơn.
Tirzepatide giảm đáng kể nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn so với giả dược trong tất cả các tertiles của BMI và WHR, không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị theo mức độ nghiêm trọng của béo phì hoặc phân bố mỡ.
Quan trọng hơn, các tertiles BMI cao hơn tương ứng với cải thiện lớn hơn về 6MWD (sự chênh lệch điều trị ước tính [ETD]: 9,9 m trong tertile thấp nhất so với 37,5 m trong tertile cao nhất; P=0,025), giảm cân nhiều hơn (-10,7% đến -14,4%; P=0,006) và huyết áp tâm thu (-1,00 đến -6,65 mm Hg; P=0,035). Xu hướng cải thiện KCCQ-CSS lớn hơn cũng được quan sát thấy khi BMI tăng (P=0,097).
Trong nhóm được điều trị bằng tirzepatide, mức độ giảm cân mạnh mẽ tương quan với cải thiện các tham số lâm sàng chính: bệnh nhân giảm cân nhiều hơn trải qua cải thiện lớn hơn về 6MWD, cải thiện KCCQ-CSS, giảm mức CRP và hạ huyết áp. Tương tự, sự giảm WC lớn hơn liên quan đến cải thiện khả năng vận động và điểm số triệu chứng, nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc nhắm mục tiêu béo phì trung tâm.
Các cá nhân có WHR cao nhưng BMI thấp hơn thể hiện suy tim tiên tiến hơn (lớp NYHA cao hơn), peptid niệu N-terminal pro-B-type (NT-proBNP) cao hơn, chức năng thận kém hơn và khả năng vận động kém hơn so với những người có WHR thấp hơn và BMI cao hơn, làm nổi bật các hồ sơ rủi ro khác biệt do phân bố mỡ độc lập với béo phì tổng thể.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm SUMMIT mở rộng hiểu biết của chúng ta về tiềm năng điều trị của tirzepatide trong HFpEF liên quan đến béo phì bằng cách tích hợp các thông tin về kiểu hình béo phì. Sự giảm nguy cơ tim mạch đồng đều bất kể BMI hoặc béo phì trung tâm cho thấy lợi ích của tirzepatide vượt quá cải thiện chuyển hóa, có thể liên quan đến tác dụng chống viêm và huyết động. Mối quan hệ liều-đáp ứng giữa giảm cân và lợi ích lâm sàng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giảm cân như một mục tiêu điều trị trong HFpEF.
Cải thiện lớn hơn về 6MWD ở bệnh nhân BMI cao hơn có thể phản ánh dự trữ chức năng cơ bản lớn hơn hoặc rối loạn sinh lý có thể đảo ngược hơn. Trong khi đó, WHR cao xác định bệnh nhân có chức năng thận kém hơn và khả năng chịu đựng vận động kém hơn, làm nổi bật nhu cầu về các chiến lược quản lý cá nhân hóa giải quyết béo phì trung tâm và các hậu quả của nó.
Hạn chế bao gồm tính chất phụ của phân tích này và ảnh hưởng tiềm ẩn của các yếu tố nhiễu trong các so sánh quan sát trong dữ liệu thử nghiệm. Cần thêm các nghiên cứu để làm sáng tỏ các con đường cơ chế liên kết phân bố mỡ và đáp ứng điều trị.
Kết luận
Ở bệnh nhân HFpEF liên quan đến béo phì, tirzepatide đáng tin cậy giảm tần suất tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn trong các mức độ nghiêm trọng khác nhau của béo phì và béo phì trung tâm. BMI cao hơn và giảm cân liên quan tương ứng với cải thiện lớn hơn về khả năng vận động và gánh nặng triệu chứng. Theo dõi và nhắm mục tiêu béo phì trung tâm có thể tinh chỉnh phân loại rủi ro và kết quả điều trị.
Những phát hiện này hỗ trợ tirzepatide là một can thiệp đầy hứa hẹn giải quyết cả khía cạnh chuyển hóa và tim mạch của HFpEF trong béo phì, đánh dấu một bước tiến đáng kể trong việc quản lý hội chứng đa diện này. Nghiên cứu đang diễn ra nên tập trung vào việc tối ưu hóa các phương pháp điều trị cá nhân hóa dựa trên kiểu hình béo phì toàn diện.
Tài liệu tham khảo
Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, Ye W, Ou Y, Hurt K, Murakami M, Packer M; Nhóm Nghiên cứu Thử nghiệm SUMMIT. Tác động của Chỉ số Khối Cơ Thể, Béo Phì Trung Tâm và Giảm Cân đối với Lợi ích của Tirzepatide trong HFpEF: Thử nghiệm SUMMIT. J Am Coll Cardiol. 2025 Jul 29;86(4):242-255. doi: 10.1016/j.jacc.2025.04.059. PMID: 40701669.