Vì sao con của mẹ mắc đái tháo đường týp 1 có nguy cơ thấp hơn? Vai trò của di truyền và môi trường trong tử cung

Điểm nổi bật

• Con của các bà mẹ mắc đái tháo đường týp 1 có nguy cơ mắc bệnh thấp hơn khoảng một nửa so với con của các ông bố mắc bệnh.
• Mức độ nhạy cảm di truyền được đo bằng Điểm nguy cơ di truyền nâng cao (Genetic Risk Score 2 extended, GRS2x) không khác biệt đáng kể giữa trẻ có mẹ, cha hoặc anh/chị/em ruột mắc đái tháo đường týp 1.
• Đái tháo đường týp 1 của mẹ dường như tạo ra mức bảo vệ tương đối đối với sự xuất hiện của tự miễn đảo tụy (islet autoimmunity, IA) trong giai đoạn đầu đời, độc lập với nguy cơ di truyền của thai nhi.
• Tác dụng bảo vệ này mạnh nhất trước 6 tuổi và giảm dần sau đó, không cho thấy ảnh hưởng đáng kể lên tiến triển từ IA sang đái tháo đường lâm sàng rõ ràng.

Bối cảnh nghiên cứu

Đái tháo đường týp 1 (type 1 diabetes, T1D) là một bệnh tự miễn, đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào beta của tụy, dẫn đến thiếu hụt insulin. Nguy cơ T1D trong gia đình đã được xác lập rõ, tuy nhiên dữ liệu dịch tễ học cho thấy một sự bất đối xứng đáng chú ý: trẻ sinh từ các bà mẹ mắc T1D có tỷ lệ mắc bệnh chỉ bằng khoảng một nửa so với trẻ có cha mắc bệnh. Sự khác biệt này gợi ý rằng ngoài di truyền đơn thuần còn có các cơ chế khác, có thể liên quan đến yếu tố trong tử cung hoặc mất chọn lọc trong thai kỳ, vốn ảnh hưởng ưu tiên đến những thai nhi có nguy cơ di truyền cao hơn. Hiểu các cơ chế này sẽ giúp làm rõ cơ chế sinh bệnh và các chiến lược phòng ngừa.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu phân tích 6.942 ca sinh sống từ đoàn hệ Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY), một nghiên cứu quốc tế tiền cứu quy mô lớn được thiết kế nhằm xác định các yếu tố nguy cơ môi trường và di truyền đối với T1D. Các nhà nghiên cứu so sánh tính nhạy cảm di truyền bằng Điểm nguy cơ di truyền 2 mở rộng (GRS2x)—bao gồm nhiều locus nguy cơ HLA và không HLA—giữa các trẻ có người thân được chẩn đoán T1D khác nhau, cụ thể là mẹ, cha hoặc anh/chị/em ruột. Nghiên cứu cũng đánh giá tỷ lệ mắc IA và tiến triển thành đái tháo đường lâm sàng, nhằm xem liệu khác biệt di truyền có giải thích được hiện tượng bảo vệ tương đối từ phía mẹ hay không.

Kết quả chính

Kết quả chủ yếu cho thấy giá trị GRS2x không khác biệt đáng kể giữa con của mẹ mắc T1D với con của cha hoặc anh/chị/em ruột mắc T1D (P = 0,36 và P = 0,27, tương ứng). Điều này cho thấy nguy cơ bệnh giảm ở con của người mẹ mắc đái tháo đường không phải do mức nhạy cảm di truyền thấp hơn được quy định bởi kiểu gen của thai nhi.

Sau khi hiệu chỉnh nguy cơ di truyền, con của mẹ mắc T1D cho thấy mức bảo vệ tương đối rõ rệt đối với cả tự miễn đảo tụy và đái tháo đường lâm sàng trong giai đoạn đầu đời: tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) đối với việc phát triển đái tháo đường là 0,50 (P = 0,01), và đối với IA là 0,38 (P = 0,006), tương ứng với nguy cơ giảm khoảng 50–62% so với con của cha mắc T1D. Đáng chú ý, mối liên quan bảo vệ này không được ghi nhận ở giai đoạn muộn hơn khi chuyển từ IA sang đái tháo đường lâm sàng, cho thấy tác động của mẹ chủ yếu diễn ra trong giai đoạn khởi phát tự miễn hơn là trong giai đoạn tiến triển sau khi tự miễn đã được hình thành.

Hiệu ứng bảo vệ tương đối do phơi nhiễm T1D của mẹ dường như suy giảm sau 6 tuổi, phù hợp với các “cửa sổ” quan trọng của phát triển hệ miễn dịch và các phơi nhiễm môi trường sớm có thể định hình nguy cơ tự miễn.

Bình luận của chuyên gia

Các kết quả này nhấn mạnh tính phức tạp của di truyền T1D và vai trò quan trọng của các yếu tố không di truyền trong tử cung hoặc giai đoạn đầu đời ảnh hưởng đến dung nạp miễn dịch. Việc không phát hiện khác biệt về nguy cơ di truyền đặt ra thách thức đối với giả thuyết cho rằng thai nhi mang kiểu gen nguy cơ cao bị mất chọn lọc trong các thai kỳ có mẹ mắc T1D. Ngược lại, dữ liệu ủng hộ mô hình cho rằng phơi nhiễm trong tử cung với tăng glucose máu của mẹ hoặc môi trường miễn dịch của mẹ có thể gây ra các thích nghi miễn dịch ở thai nhi, từ đó làm chậm hoặc giảm sự khởi phát tự miễn.

Các cơ chế có thể bao gồm tương tác miễn dịch mẹ–thai, biến đổi biểu sinh và sự cảm ứng dung nạp thông qua tế bào T điều hòa được hình thành trong quá trình phát triển thai nhi. Tuy nhiên, tính tạm thời của tác dụng bảo vệ này đặt ra câu hỏi về các yếu tố khởi phát môi trường sau thời kỳ nhũ nhi, vốn cuối cùng có thể vượt qua các bảo vệ sớm này.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm khả năng gây nhiễu bởi các yếu tố môi trường chưa được đo lường và thiết kế quan sát vốn có. Hơn nữa, người tham gia TEDDY là nhóm có nguy cơ di truyền cao, điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng khái quát hóa.

Kết luận

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng vững chắc rằng nguy cơ T1D giảm ở trẻ sinh từ các bà mẹ mắc bệnh không được giải thích bởi tính nhạy cảm di truyền của thai nhi theo hướng chọn lọc, mà nhiều khả năng do các ảnh hưởng bảo vệ trong tử cung. Các phát hiện này làm nổi bật ý nghĩa của môi trường miễn dịch trước sinh và giai đoạn đầu đời trong việc điều biến nguy cơ T1D, đồng thời cho thấy cần tiếp tục nghiên cứu về tương tác mẹ–thai và các cơ hội can thiệp trong thai kỳ nhằm phòng ngừa hoặc trì hoãn khởi phát đái tháo đường tự miễn ở trẻ em.

Quỹ tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu TEDDY được hỗ trợ bởi nhiều cơ quan tài trợ quốc tế chuyên về nghiên cứu đái tháo đường. Bài nghiên cứu được trích dẫn (Slack SD và cs.) không báo cáo thêm nguồn tài trợ cụ thể nào khác. Thông tin về thử nghiệm lâm sàng của các nghiên cứu đoàn hệ TEDDY có thể được tra cứu qua các cơ sở đăng ký công khai, nhấn mạnh đây là nghiên cứu quan sát dựa trên quần thể.

Tài liệu tham khảo

Slack SD, Venkatesh N, Ridoux SE, Hohsfield KR, Vanderlinden LA, Norris JM, Johnson RK. Genetic Susceptibility in Relative Maternal Protection From Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2026 Oct 1; PMID: 42821443.

Apollo VN, et al. The TEDDY Study: A Multinational Observational Study of Environmental Determinants of Type 1 Diabetes Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):e847-e859.

Knip M, et al. Environmental Triggers and Prevention of Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(7):1053–1060.

Bonifacio E. Epigenetics and the Pathogenesis of Type 1 Diabetes. Curr Diab Rep. 2015;15:70.