Chẹn chọn lọc TYK2 trong viêm da cơ địa: Hiệu quả và an toàn của ICP-332 trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 2

Những điểm nổi bật

• ICP-332, một chất ức chế Tyrosine Kinase 2 (TYK2) chọn lọc cao, đạt tỷ lệ đáp ứng EASI-75 (64%) vượt trội so với giả dược (8%) chỉ sau 4 tuần.
• Điều trị dẫn đến sự giảm đáng kể 78,2% điểm EASI cho nhóm 80 mg, cho thấy tác dụng lâm sàng nhanh chóng.
• Hồ sơ an toàn được đặc trưng bởi các tác dụng phụ xuất hiện do điều trị (TEAEs) nhẹ đến trung bình, không có biến cố hệ thống nghiêm trọng điển hình của các chất ức chế JAK không chọn lọc.
• Chẹn chọn lọc TYK2 đại diện cho một chiến lược điều trị nhắm mục tiêu có thể tránh được các tác dụng phụ huyết học và chuyển hóa liên quan đến ức chế JAK toàn diện.

Nền tảng

Viêm da cơ địa (AD) là một bệnh viêm da mạn tính, tái phát, đặc trưng bởi ngứa dữ dội, chức năng hàng rào da bị suy yếu và bệnh sinh miễn dịch phức tạp. Chuẩn mực chăm sóc cho AD trung bình đến nặng đã tiến triển từ các chất ức chế miễn dịch rộng sang các chất sinh học nhắm mục tiêu (ví dụ, dupilumab, tralokinumab) và các chất ức chế Janus kinase (JAK) uống (ví dụ, abrocitinib, upadacitinib). Tuy nhiên, mặc dù các chất ức chế JAK toàn diện rất hiệu quả, việc ức chế các con đường JAK1, JAK2 và JAK3 có thể dẫn đến các tác dụng ngoại mục tiêu, bao gồm giảm bạch cầu, tăng cholesterol và tăng nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch (VTE).

Tyrosine kinase 2 (TYK2) là một thành viên của họ JAK cụ thể truyền tín hiệu cho interleukin (IL)-12, IL-23 và interferon loại I (IFN). Điều quan trọng là, TYK2 không tham gia vào quá trình truyền tín hiệu của IL-2, IL-4 hoặc erythropoietin, những chất này được truyền tín hiệu bởi các isoform JAK khác. Bằng cách nhắm mục tiêu chọn lọc vào TYK2, ICP-332 nhằm ức chế các chuỗi phản ứng viêm trung tâm trong AD đồng thời tối thiểu hóa các rủi ro hệ thống liên quan đến ức chế JAK rộng. Bài đánh giá này phân tích dữ liệu giai đoạn 2 gần đây được công bố (NCT05702268) về tính thực dụng lâm sàng của ICP-332.

Nội dung chính

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng bệnh nhân

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có giả dược giai đoạn 2 được thực hiện tại 19 trung tâm chuyên khoa ở Trung Quốc. Nghiên cứu đã tuyển chọn 75 người lớn (18-75 tuổi) có chẩn đoán xác định AD trung bình đến nặng ít nhất một năm. Các đối tượng phải có tiền sử đáp ứng không đầy đủ đối với các liệu pháp bôi. Đặc điểm cơ bản cho thấy độ tuổi trung bình từ 37-44 tuổi và nam giới chiếm đa số (72%). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 để nhận 80 mg ICP-332, 120 mg ICP-332 hoặc giả dược một lần mỗi ngày trong 4 tuần.

Kết quả hiệu quả: Phản ứng nhanh và mạnh mẽ

Hiệu quả của ICP-332 được đánh giá chủ yếu thông qua Chỉ số Khu vực và Độ nghiêm trọng của Chàm (EASI). Tại thời điểm 4 tuần, cả hai nhóm liều đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê và lâm sàng đáng kể so với giả dược:

• Tỷ lệ thay đổi EASI: Nhóm 80 mg đạt giảm 78,2%, và nhóm 120 mg đạt giảm 72,5%, so với mức giảm khiêm tốn 16,7% ở nhóm giả dược (P < .001).
• Đạt EASI-75: 64,0% bệnh nhân trong cả hai nhóm 80 mg và 120 mg đạt EASI-75, đại diện cho sự chênh lệch 56,0% so với giả dược.
• Đánh giá Toàn diện của Bác sĩ (vIGA-AD): Thành công (điểm 0 hoặc 1 với cải thiện ≥2 điểm) cao hơn đáng kể ở nhóm 80 mg (36,0%) so với giả dược (4,0%; P = .005).

Đáng chú ý, liều 80 mg dường như có hiệu quả hơn một chút so với liều 120 mg ở một số chỉ số, gợi ý rằng hiệu quả tối đa có thể đạt được ở liều thấp hơn, hoặc phản ánh hạn chế của kích thước mẫu nhỏ trong các nghiên cứu giai đoạn 2.

Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp

Kết quả chính của thử nghiệm này là an toàn. TEAEs xảy ra ở 76% nhóm 80 mg và 75% nhóm 120 mg, so với 68% ở nhóm giả dược. Những quan sát chính bao gồm:

• Mức độ nghiêm trọng: Tất cả các sự cố bất lợi đều được phân loại là nhẹ (Cấp độ 1) hoặc trung bình (Cấp độ 2). Không có sự cố nghiêm trọng (SAEs) hoặc tử vong nào được báo cáo.
• Các sự cố bất lợi phổ biến: Sự bất thường trong phòng thí nghiệm phổ biến nhất là giảm fibrinogen máu (44% ở nhóm 80 mg, 21% ở nhóm 120 mg). Kết quả này cần được điều tra thêm trong các nhóm lớn hơn để xác định ý nghĩa lâm sàng liên quan đến đông máu.
• Vắng mặt các rủi ro liên quan đến lớp thuốc: Quan trọng, thử nghiệm không ghi nhận trường hợp herpes zoster, lao, các sự cố tim mạch nghiêm trọng (MACE) hoặc thuyên tắc tĩnh mạch (VTE) trong suốt 4 tuần điều trị.

Bình luận chuyên gia

Tính chọn lọc về cơ chế và ý nghĩa lâm sàng

Kết quả của ICP-332 rất đáng khích lệ, đặc biệt khi xem xét qua góc độ “tính chọn lọc”. Bằng cách ức chế TYK2, ICP-332 điều chỉnh trục IL-23/Th17 và tín hiệu IFN-α, những yếu tố này ngày càng được công nhận là nguyên nhân gây ra AD cùng với con đường Th2 truyền thống. Dữ liệu hiệu quả tương đương với các chất ức chế JAK1 đã được thiết lập như upadacitinib, nhưng hồ sơ an toàn 4 tuần cho thấy một dấu hiệu sạch sẽ hơn, có thể do tránh ức chế JAK2 và JAK3.

Các tranh cãi và hạn chế

Điểm thảo luận chính là việc giảm fibrinogen máu. Mặc dù phổ biến trong thử nghiệm này, cơ chế liên kết giữa ức chế TYK2 và mức fibrinogen vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, và chưa rõ liệu điều này có gây ra rủi ro chảy máu lâu dài hay chỉ là một kết quả phòng thí nghiệm tạm thời, không có hậu quả.

Thời gian 4 tuần là cực kỳ ngắn cho một tình trạng mạn tính như AD. Dữ liệu dài hạn là cần thiết để xác nhận tính bền vững của phản ứng và theo dõi các độc tính khởi phát muộn hoặc rủi ro nhiễm trùng.

So sánh với Deucravacitinib

Như deucravacitinib (chất ức chế TYK2 đầu tiên được phê duyệt cho vẩy nến) đã cho thấy, lớp thuốc này có hồ sơ an toàn khác biệt so với các chất ức chế JAK toàn diện. Hiệu suất của ICP-332 trong AD cho thấy rằng ức chế TYK2 có thể là một chiến lược xuyên chỉ định cho nhiều bệnh da do tế bào T. Tuy nhiên, các thử nghiệm đối đầu trực tiếp với dupilumab hoặc chất ức chế JAK1 sẽ cần thiết để xác định vị trí chính xác của nó trong thuật toán điều trị.

Kết luận

Thử nghiệm giai đoạn 2 của ICP-332 cho thấy rằng ức chế chọn lọc TYK2 là một phương pháp mạnh mẽ và nói chung là an toàn để quản lý AD trung bình đến nặng. Với việc giảm EASI vượt quá 70% trong vòng một tháng, ICP-332 là một ứng cử viên hứa hẹn cho phát triển giai đoạn 3. Nghiên cứu trong tương lai phải tập trung vào an toàn dài hạn, ý nghĩa lâm sàng của sự thay đổi fibrinogen và hiệu quả của thuốc ở các dân số đa dạng toàn cầu ngoài nhóm ban đầu ở Trung Quốc.

Tài liệu tham khảo

• Xu J, Zhang L, Liang Y, et al. An toàn và hiệu quả của ICP-332 trong AD trung bình đến nặng: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 2. JAMA Dermatol. 2026 Jan 14. doi: 10.1001/jamadermatol.2025.5295. PMID: 41533373.
• Armstrong AW, et al. Deucravacitinib trong vẩy nến mảng: Kết quả 2 năm từ các thử nghiệm POETIC giai đoạn 3. J Am Acad Dermatol. 2023.
• Bieber T. Viêm da cơ địa: Một ống dẫn thuốc đang mở rộng cho một bệnh phức tạp. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(1):21-40.