Tỷ lệ hiện mắc và đặc điểm lâm sàng của macro-TSH ở bệnh nhân suy giáp dưới lâm sàng

Tổng quan

Macro-TSH là một hiện tượng xét nghiệm hiếm gặp, trong đó hormone kích thích tuyến giáp (TSH) lưu hành trong máu dưới dạng một phức hợp phân tử lớn, thường gắn với một hoặc nhiều immunoglobulin. Do phức hợp này lớn hơn nhiều so với TSH nội sinh, nó được thải trừ khỏi dòng máu chậm hơn và có thể gây tăng kéo dài giá trị TSH đo được mặc dù thyroxine tự do (fT4) vẫn bình thường. Điều này có thể mô phỏng suy giáp dưới lâm sàng và dẫn đến điều trị levothyroxine (LT4) không cần thiết.

Nghiên cứu này đánh giá tỷ lệ hiện mắc và đặc điểm lâm sàng của macro-TSH ở các bệnh nhân được khảo sát sau chuẩn hóa TSH, một quy trình tiêu chuẩn hóa xét nghiệm giúp cải thiện khả năng so sánh giữa các phương pháp định lượng TSH. Kết quả có ý nghĩa lâm sàng vì cho thấy macro-TSH vẫn hiếm gặp, nhưng khi xuất hiện có thể làm phức tạp đáng kể chẩn đoán và quyết định điều trị.

Vì sao macro-TSH có ý nghĩa

Suy giáp dưới lâm sàng thường được định nghĩa là TSH tăng nhưng fT4 bình thường. Ở nhiều bệnh nhân, điều này phản ánh suy chức năng tuyến giáp giai đoạn sớm hoặc mức độ nhẹ, nhưng không phải lúc nào cũng vậy. Một số người tăng TSH do nhiễu xét nghiệm, biến thiên sinh học hoặc các hiện tượng gắn kết hiếm gặp như macro-TSH. Nếu macro-TSH bị nhầm là rối loạn chức năng tuyến giáp thực sự, bệnh nhân có thể bị khởi trị hormone tuyến giáp suốt đời một cách không cần thiết.

Mặc dù LT4 tương đối an toàn khi được kê đơn đúng chỉ định, điều trị quá mức có thể làm ức chế TSH quá nhiều và làm tăng nguy cơ hồi hộp, rung nhĩ, mất xương và các triệu chứng giống lo âu. Vì vậy, phân biệt bệnh tuyến giáp thật sự với macro-TSH là một vấn đề lâm sàng thực hành, không chỉ là một phát hiện xét nghiệm.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Từ tháng 8 đến tháng 11 năm 2023, các nhà nghiên cứu xem xét 1.599 bệnh nhân liên tiếp mắc suy giáp dưới lâm sàng, được định nghĩa là TSH lớn hơn 4,23 mIU/L với fT4 bình thường. Đoàn hệ bao gồm cả bệnh nhân chưa điều trị và những người đã đang dùng LT4 đơn trị liệu.

Tất cả mẫu đều được kết tủa bằng polyethylene glycol (PEG), một phương pháp sàng lọc giúp nhận diện các dạng phân tử lớn của hormone hoặc kháng thể. Những bệnh nhân có tỷ lệ phục hồi TSH sau kết tủa PEG dưới 20% sẽ được đánh giá chuyên sâu hơn. Đánh giá này bao gồm sắc ký lọc gel được thực hiện trong điều kiện trung tính và acid, kết tủa Protein G, kết tủa Jacalin, cùng một loạt xét nghiệm rộng để loại trừ nhiễu phân tích.

Các phương pháp bổ sung này rất quan trọng vì không có một xét nghiệm đơn lẻ nào đủ để chứng minh macro-TSH. Chẩn đoán chính xác phụ thuộc vào việc kết hợp hành vi sinh hóa, đặc điểm gắn với immunoglobulin và sự vắng mặt của các sai số do xét nghiệm.

Kết quả chính

Bốn bệnh nhân, chiếm 0,25% của đoàn hệ, được xác định có macro-TSH. Trong điều kiện trung tính, mẫu bệnh phẩm của họ cho thấy các đỉnh TSH có khối lượng phân tử lớn hơn 150 kDa. Khi mẫu được xử lý trong điều kiện acid, các đỉnh này biến mất và chuyển về khối lượng phân tử TSH nội sinh khoảng 28 kDa. Đặc điểm này ủng hộ mạnh mẽ sự hiện diện của TSH gắn trong một phức hợp miễn dịch lớn thay vì chỉ đơn thuần là tăng tiết TSH thực sự.

Phức hợp chứa TSH được phát hiện trong các phân đoạn tương ứng với IgG, IgA và IgM. Điều này cho thấy macro-TSH không chỉ giới hạn ở một lớp immunoglobulin duy nhất. Thay vào đó, nhiều kiểu isotype kháng thể khác nhau có thể gắn với TSH và tạo ra cùng một kiểu hình lâm sàng là “TSH cao, fT4 bình thường”. Các xét nghiệm kết tủa bằng Protein G và Jacalin xác nhận các phát hiện này, và không có bằng chứng cho thấy kết quả TSH tăng là do một vấn đề nhiễu xét nghiệm đơn thuần.

Khi đánh giá lại tỷ lệ phục hồi TSH sau kết tủa PEG, hai bệnh nhân cho thấy mức dao động rõ rệt. Trong các trường hợp này, TSH monomer tự do tồn tại đồng thời với phức hợp khối lượng phân tử lớn, gợi ý rằng tỷ lệ giữa TSH tự do và TSH gắn có thể thay đổi theo thời gian và giữa các mẫu.

Cả bốn bệnh nhân có macro-TSH đều từng được điều trị LT4 trước đó. Ở những bệnh nhân này, điều trị làm TSH giảm nhẹ, nhưng kiểu hình sinh hóa vẫn không điển hình. Ba trong số bốn bệnh nhân cũng dương tính với TgAb và/hoặc TPOAb, cho thấy có đồng thời tự miễn tuyến giáp.

Diễn giải lâm sàng

Nghiên cứu này nêu bật một số điểm thực hành cho bác sĩ lâm sàng. Thứ nhất, macro-TSH hiếm gặp, nhưng cần nghĩ đến khi bệnh nhân có TSH tăng kéo dài với fT4 bình thường, đặc biệt nếu biểu hiện lâm sàng không phù hợp với suy giáp. Thứ hai, sự hiện diện của kháng thể tự miễn tuyến giáp không loại trừ macro-TSH; trái lại, điều này có thể làm tăng mức độ nhầm lẫn chẩn đoán vì bệnh tuyến giáp tự miễn có thể cùng tồn tại với macro-TSH.

Thứ ba, giá trị TSH có thể dao động trong quá trình theo dõi, đặc biệt ở bệnh nhân có ái lực gắn TSH của kháng thể thấp. Điều đó có nghĩa là việc chỉ lặp lại xét nghiệm nhiều lần chưa chắc giải quyết được chẩn đoán. Một bệnh nhân có thể như chuyển qua lại giữa “suy giáp nhẹ” và “chức năng tuyến giáp bình thường” tùy thuộc vào phương pháp xét nghiệm, mẫu bệnh phẩm hoặc tỷ lệ TSH đã gắn so với tự do.

Cuối cùng, nếu xác nhận macro-TSH và fT4 của bệnh nhân vẫn bình thường, đồng thời không có triệu chứng thuyết phục của suy giáp, thì điều trị LT4 thường là không cần thiết. Xử trí nên tập trung vào theo dõi, xét nghiệm chức năng tuyến giáp định kỳ và đánh giá lại nếu triệu chứng hoặc bất thường sinh hóa thay đổi.

Chẩn đoán macro-TSH trong thực hành như thế nào

Macro-TSH không được chẩn đoán bằng một xét nghiệm quy ước duy nhất. Thay vào đó, bác sĩ thường nghĩ đến tình trạng này khi xuất hiện mô hình sau:

1. TSH tăng dai dẳng.
2. fT4 và đôi khi cả triiodothyronine tự do (fT3) vẫn bình thường.
3. Bệnh nhân có ít hoặc không có triệu chứng suy giáp.
4. Hình ảnh tuyến giáp và các phát hiện lâm sàng khác không ủng hộ mạnh mẽ suy chức năng tuyến giáp.
5. Kết tủa PEG hoặc các phương pháp tách chuyên sâu gợi ý phức hợp TSH khối lượng phân tử lớn.

Trong thực hành, dấu hiệu đầu tiên thường là sự không tương xứng giữa kết quả xét nghiệm và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Cần nghĩ đến macro-TSH trước khi tăng liều LT4, đặc biệt khi TSH chỉ tăng nhẹ hoặc khi đáp ứng với LT4 là bất thường.

Vai trò của chuẩn hóa xét nghiệm

Nghiên cứu được thực hiện sau chuẩn hóa TSH, điều này có ý nghĩa vì các phương pháp định lượng TSH khác nhau có thể cho kết quả hơi khác nhau. Chuẩn hóa giúp cải thiện tính nhất quán giữa các phòng xét nghiệm và dễ nhận diện các bất thường thực sự hơn. Tuy vậy, chuẩn hóa không loại bỏ được các nhiễu sinh học hiếm gặp như macro-TSH.

Điểm này quan trọng vì xét nghiệm chuẩn hóa có thể giảm bớt một số nguồn gây nhầm lẫn, đồng thời giúp phát hiện các kiểu hình bất thường dễ hơn. Trong thực hành nội tiết hiện đại, một kết quả TSH bất tương xứng kéo dài cần được xem xét cả nguyên nhân liên quan xét nghiệm lẫn nguyên nhân sinh học.

Hàm ý đối với chăm sóc người bệnh

Đối với bệnh nhân, thông điệp quan trọng nhất là xét nghiệm bất thường không phải lúc nào cũng đồng nghĩa với bệnh tuyến giáp. Nếu người bệnh cảm thấy khỏe, có fT4 bình thường và xuất hiện mô hình TSH bất thường, bác sĩ có thể cần khảo sát thêm trước khi quyết định điều trị tuyến giáp lâu dài.

Đối với bác sĩ, nghiên cứu này ủng hộ cách tiếp cận thận trọng:

– Không chẩn đoán suy giáp dưới lâm sàng chỉ dựa vào TSH.
– Kiểm tra lại chức năng tuyến giáp và đánh giá triệu chứng, thuốc dùng kèm và bệnh lý đồng mắc.
– Xem xét kháng thể tự miễn tuyến giáp, nhưng không dựa vào chúng để loại trừ macro-TSH.
– Sử dụng kết tủa PEG và sắc ký nâng cao khi kết quả mâu thuẫn hoặc đáp ứng điều trị không điển hình.
– Đánh giá lại nhu cầu dùng LT4 nếu xác nhận macro-TSH.

Hạn chế và bối cảnh

Như nhiều nghiên cứu dựa trên xét nghiệm, các phát hiện này áp dụng trực tiếp nhất cho những bệnh nhân đã được xác định mắc suy giáp dưới lâm sàng. Tỷ lệ hiện mắc thực sự trong dân số chung có thể khác. Ngoài ra, các xét nghiệm chuyên sâu như sắc ký lọc gel không có sẵn ở mọi phòng xét nghiệm, vì vậy chẩn đoán trong thực hành thường quy có thể gặp khó khăn.

Tuy vậy, nghiên cứu cung cấp bằng chứng thực tế mạnh mẽ rằng macro-TSH tồn tại ở nhiều lớp immunoglobulin khác nhau và có thể đồng thời với các dấu ấn tự miễn tuyến giáp. Nghiên cứu cũng củng cố quan điểm rằng không phải mọi trường hợp TSH tăng đều cần điều trị.

Kết luận

Macro-TSH là một nguyên nhân hiếm gặp nhưng có ý nghĩa lâm sàng của tình trạng TSH tăng kèm fT4 bình thường. Trong đoàn hệ 1.599 bệnh nhân suy giáp dưới lâm sàng này, tỷ lệ hiện mắc là 0,25%. Phức hợp macro-TSH liên quan đến nhiều kiểu isotype immunoglobulin, và ở một số bệnh nhân, kiểu hình sinh hóa thay đổi theo thời gian, đặc biệt khi có kháng thể tự miễn tuyến giáp.

Nghiên cứu nhấn mạnh nhu cầu diễn giải cẩn trọng các xét nghiệm tuyến giáp, đặc biệt trước khi bắt đầu hoặc tiếp tục levothyroxine. Khi kết quả xét nghiệm không tương hợp với biểu hiện lâm sàng, macro-TSH nên được đưa vào chẩn đoán phân biệt để tránh phân loại sai và điều trị không cần thiết.