Tocilizumab nhắm vào IL-6: triển vọng mới trong điều trị trầm cảm liên quan viêm

Interleukin 6 như một đích điều trị cho trầm cảm

Trầm cảm là một rối loạn sức khỏe tâm thần thường gặp và đôi khi gây suy giảm chức năng đáng kể, trong khi nhiều người không đáp ứng tốt với các thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn. Trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu ngày càng chú ý đến tình trạng viêm như một yếu tố có thể góp phần gây trầm cảm ở một số bệnh nhân. Một trong các tín hiệu viêm chủ chốt trong cơ thể là interleukin-6, hay IL-6, một cytokine giúp điều hòa đáp ứng miễn dịch. Khi IL-6 tăng kéo dài, nó có thể góp phần vào các triệu chứng như khí sắc giảm, mệt mỏi, giảm hứng thú, chậm tư duy và khó chịu về thể chất. Nghiên cứu này đánh giá liệu việc ức chế tín hiệu IL-6 có thể cải thiện trầm cảm ở những người mắc bệnh khó điều trị và có bằng chứng viêm mức độ thấp hay không.

Vì sao IL-6 quan trọng trong trầm cảm

IL-6 là một phần của mạng lưới truyền tin của hệ miễn dịch. Nồng độ này tăng lên trong nhiễm trùng, tổn thương và stress mạn tính. Ở một số người, đặc biệt là những người có đặc điểm viêm, hoạt tính IL-6 cao có liên quan đến triệu chứng trầm cảm nặng hơn. Điều này dẫn đến quan điểm rằng trầm cảm không phải là một bệnh đơn lẻ mà là một nhóm tình trạng có các con đường sinh học khác nhau. Ở một phân nhóm bệnh nhân, tình trạng viêm có thể là đích điều trị có ý nghĩa.

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng chẹn thụ thể IL-6, từ đó làm giảm tín hiệu IL-6. Thuốc này đã được sử dụng trong một số bệnh viêm, bao gồm viêm khớp dạng thấp và một số hội chứng viêm nhất định. Câu hỏi trọng tâm của thử nghiệm này là liệu một lần truyền tocilizumab có thể cải thiện triệu chứng trầm cảm ở những bệnh nhân không cải thiện đầy đủ với điều trị chống trầm cảm trước đó và đồng thời có dấu hiệu viêm hệ thống hay không.

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng tham gia

Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi, đối chứng giả dược, ở giai đoạn proof-of-concept, kéo dài 4 tuần. Người trưởng thành được tuyển từ chăm sóc ban đầu, chăm sóc tuyến hai và tự giới thiệu trong giai đoạn 2018 đến 2022. Người đủ điều kiện phải có trầm cảm mức độ vừa đến nặng theo tiêu chuẩn ICD-10, đáp ứng kém với thuốc chống trầm cảm, và có viêm hệ thống mức độ thấp, được xác định bằng protein C phản ứng độ nhạy cao (high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) ít nhất 0,3 mg/dL ở hai lần xét nghiệm. Họ cũng có các triệu chứng trầm cảm cơ thể, hoặc triệu chứng soma, rõ rệt, được phản ánh bằng điểm triệu chứng soma trong Beck Depression Inventory II từ 7 trở lên.

Người tham gia được phân ngẫu nhiên vào các nhóm cân bằng dựa trên mức độ nặng của trầm cảm và giới tính. Họ nhận hoặc một lần truyền tĩnh mạch tocilizumab 8 mg/kg, tối đa 800 mg, hoặc giả dược dung dịch natri clorid. Đánh giá được thực hiện tại thời điểm ban đầu và lặp lại vào ngày 7, 14 và 28 sau truyền. Nghiên cứu được tiến hành và phân tích như một thử nghiệm giai đoạn sớm nhằm phát hiện tín hiệu điều trị thay vì chứng minh hiệu quả xác định.

Các chỉ số mà nhà nghiên cứu đo lường

Kết cục chính là thay đổi của triệu chứng trầm cảm dạng soma sau truyền 14 ngày. Mục tiêu này quan trọng vì trầm cảm liên quan viêm thường có các triệu chứng cơ thể nổi bật như mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ, đau và giảm năng lượng. Kết cục phụ chính là mức độ nặng của trầm cảm toàn thể. Các kết cục thăm dò khác bao gồm mệt mỏi, lo âu, anhedonia, chất lượng cuộc sống và nhận thức.

Các nhà nghiên cứu sử dụng các thang điểm lâm sàng đã được kiểm định và diễn giải mức thay đổi dựa trên ngưỡng được xem là có ý nghĩa lâm sàng, chứ không chỉ có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt này rất quan trọng vì một can thiệp có thể tạo ra thay đổi đo lường được nhưng vẫn không đủ quan trọng đối với bệnh nhân trong cuộc sống hằng ngày.

Kết quả của thử nghiệm

Tổng cộng có 30 người tham gia được phân ngẫu nhiên: 14 người vào nhóm tocilizumab và 16 người vào nhóm giả dược. Một người không được truyền theo phân nhóm đã chỉ định, còn 29 người hoàn thành theo dõi. Tuổi trung bình là 41,1 và đa số là nữ.

Đúng như dự đoán đối với một thử nghiệm proof-of-concept cỡ nhỏ, không có kết cục nào đạt ý nghĩa thống kê. Vào ngày 14, khác biệt giữa hai nhóm ở kết cục chính là triệu chứng soma là rất ít. Chênh lệch trung bình hiệu chỉnh là -0,12, với khoảng tin cậy 95% từ -2,51 đến 2,28, nghĩa là không cho thấy một tác dụng rõ ràng.

Tuy nhiên, xu hướng kết quả nhìn chung là đáng khích lệ. Theo thời gian, những người nhận tocilizumab cho thấy mức cải thiện tăng dần lớn hơn so với giả dược ở một số lĩnh vực: triệu chứng soma, mức độ nặng trầm cảm toàn thể, mệt mỏi, triệu chứng tâm lý, lo âu trạng thái và chất lượng cuộc sống. Hiệu ứng rõ nhất được ghi nhận vào ngày 28, tức lần theo dõi cuối cùng. Tocilizumab cũng có thể đã giúp cải thiện một số triệu chứng trầm cảm đơn lẻ.

Điều quan trọng là cỡ hiệu quả điều trị quan sát được nằm trong các khoảng thường được xem là có ý nghĩa lâm sàng đối với mức độ nặng của trầm cảm, mệt mỏi, lo âu và chất lượng cuộc sống. Điều này không chứng minh hiệu quả, nhưng cho thấy tín hiệu này đáng được kiểm tra trong một nghiên cứu lớn hơn và có tính xác định hơn.

Thuyên giảm, đáp ứng và ý nghĩa đối với bệnh nhân

Ở lần theo dõi cuối cùng, tỷ lệ thuyên giảm và đáp ứng nghiêng về phía tocilizumab so với giả dược. Tỷ lệ thuyên giảm đạt 53,9% ở nhóm tocilizumab so với 31,3% ở nhóm giả dược, với số bệnh nhân cần điều trị (number needed to treat, NNT) là 5. Tỷ lệ đáp ứng là 46,2% so với 18,8%, với NNT là 4. Trên thực hành, điều này có nghĩa là cứ điều trị cho 4 đến 5 người thì có thể có thêm 1 người hưởng lợi so với giả dược, mặc dù các ước tính này dựa trên mẫu nhỏ và cần được diễn giải thận trọng.

Thử nghiệm cũng cho thấy hs-CRP ban đầu, chứ không phải nồng độ IL-6, có liên quan đến cải thiện trầm cảm. Điều này gợi ý rằng hs-CRP có thể là một dấu ấn sinh học hữu ích hơn để nhận diện những bệnh nhân có khả năng đáp ứng với miễn dịch trị liệu trong trầm cảm. Phát hiện này có ý nghĩa lâm sàng vì hs-CRP được sử dụng rộng rãi, chi phí tương đối thấp và đã có sẵn trong chăm sóc thường quy.

An toàn và khả năng dung nạp

Tocilizumab nhìn chung được dung nạp tốt. Không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng và không có trường hợp ngừng điều trị do tác dụng phụ. Điều này khá an tâm, đặc biệt vì ức chế IL-6 ảnh hưởng đến hệ miễn dịch và có thể làm dấy lên lo ngại về nguy cơ nhiễm trùng hoặc các biến chứng khác. Tuy vậy, một thử nghiệm lớn hơn vẫn cần thiết để xác định rõ hơn độ an toàn ở người bệnh trầm cảm, nhất là khi cân nhắc dùng nhắc lại hoặc kéo dài thời gian điều trị.

Ý nghĩa của kết quả

Nghiên cứu này chưa thể xác lập tocilizumab là một phương pháp điều trị trầm cảm. Thay vào đó, nghiên cứu cung cấp bằng chứng sớm rằng ức chế tín hiệu IL-6 có thể giúp một phân nhóm bệnh nhân được xác định về mặt sinh học: những người trầm cảm khó điều trị, có triệu chứng soma và có các dấu ấn viêm như hs-CRP tăng. Kết quả cũng cho thấy những kết cục nào có thể nhạy hơn với thay đổi trong các thử nghiệm tương lai, bao gồm mệt mỏi, lo âu, mức độ nặng toàn thể và chất lượng cuộc sống, chứ không chỉ các triệu chứng khí sắc cốt lõi.

Các phát hiện này ủng hộ cách tiếp cận tâm thần học chính xác, trong đó điều trị được định hướng bởi sinh học chứ không chỉ dựa vào chẩn đoán. Trầm cảm có tính không đồng nhất, và một liệu pháp không hiệu quả ở quần thể chung vẫn có thể hữu ích cho một phân nhóm được nhắm đích. Theo nghĩa đó, thử nghiệm này góp phần đưa lĩnh vực tiến gần hơn tới chiến lược điều trị cá thể hóa hơn.

Hàm ý lâm sàng và nghiên cứu

Nếu các nghiên cứu lớn hơn xác nhận những phát hiện này, các liệu pháp chống viêm có thể trở thành một lựa chọn quan trọng cho một số bệnh nhân trầm cảm, đặc biệt là những người không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn và có bằng chứng viêm. Điều này có thể mở rộng kho công cụ điều trị và giảm chu kỳ điều trị thử-sai kéo dài.

Tuy nhiên, hiện tại không nên xem tocilizumab là điều trị thường quy cho trầm cảm. Trong bối cảnh này, đây vẫn là một cách tiếp cận thử nghiệm, ngoài chỉ định. Tác giả nghiên cứu một cách phù hợp đã kêu gọi một thử nghiệm hiệu quả quy mô lớn để xác định liệu điều trị kháng IL-6 có thể cải thiện triệu chứng trầm cảm một cách đáng tin cậy hay không, nhóm bệnh nhân nào có khả năng hưởng lợi nhất, chiến lược liều nào tối ưu, và lợi ích kéo dài bao lâu.

Những hạn chế cần lưu ý

Có một số hạn chế quan trọng. Nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, khiến việc phát hiện khác biệt có ý nghĩa thống kê trở nên khó khăn và làm tăng khả năng hiệu quả quan sát được bị ước tính cao hơn thực tế. Thời gian theo dõi ngắn nên hiệu quả và an toàn dài hạn vẫn chưa được biết. Ngoài ra, nghiên cứu chỉ tập trung vào một nhóm được chọn lọc có đặc điểm viêm, vì vậy kết quả không áp dụng cho tất cả người bệnh trầm cảm.

Dù vậy, các thử nghiệm proof-of-concept được thiết kế để trả lời một câu hỏi sớm hơn: có đủ tín hiệu để biện minh cho một thử nghiệm lớn hơn hay không? Trong trường hợp này, câu trả lời có vẻ là có.

Kết luận ngắn gọn

Việc chẹn tín hiệu IL-6 bằng tocilizumab cho thấy một xu hướng lợi ích đầy hứa hẹn, dù còn sơ bộ, ở những người bị trầm cảm khó điều trị và viêm mức độ thấp. Các tín hiệu mạnh nhất được ghi nhận ở triệu chứng soma, mệt mỏi, lo âu và chất lượng cuộc sống, và hs-CRP có thể hữu ích trong việc nhận diện những người có khả năng đáp ứng. Điều trị này được dung nạp tốt. Những phát hiện ban đầu này cho thấy cần có một thử nghiệm lâm sàng lớn hơn để kiểm tra liệu điều trị kháng IL-6 có thể trở thành một lựa chọn điều trị thực sự cho trầm cảm liên quan viêm hay không.