Tirzepatide có tác động tích cực đến thành phần cơ trong quá trình giảm cân ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2: Những nhận xét từ phân tích phụ MRI của nghiên cứu SURPASS-3

Giới thiệu

Quản lý cân nặng là một yếu tố quan trọng trong việc chăm sóc bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, vì việc giảm cân kéo dài có thể thay đổi tiến trình bệnh, cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, việc giảm cân đáng kể thường đi kèm với mất khối lượng cơ, có thể làm suy giảm sức mạnh và chức năng vận động, đặc biệt là ở người cao tuổi có nguy cơ bị teo cơ. Chất lượng cơ bắp—bao gồm thể tích cơ và xâm nhập mỡ (myosteatosis)—là một yếu tố quyết định kết quả chức năng. Hiểu rõ tác động của các liệu pháp chống đái tháo đường đối với thành phần cơ bắp là rất quan trọng, đặc biệt đối với các chất mới gây giảm cân đáng kể.

Tirzepatide, một hợp chất đồng hoạt hóa polypeptit insulinotropic phụ thuộc vào glucose (GIP) và thụ thể glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA), đã chứng minh khả năng giảm cân và khối lượng mỡ đáng kể ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Nghiên cứu SURPASS-3 trước đó đã xác nhận tính vượt trội của nó so với insulin degludec trong việc kiểm soát đường huyết và cải thiện phân bố mỡ cơ thể. Phân tích sau này từ phân tích phụ MRI của nghiên cứu SURPASS-3 đã điều tra mối liên quan giữa tirzepatide và thành phần cơ xương—cụ thể là thể tích cơ đùi, chỉ số Z thể tích cơ (được điều chỉnh theo giới tính, chiều cao, cân nặng và BMI), và xâm nhập mỡ vào cơ—trong 52 tuần, so sánh kết quả với dữ liệu dân số từ UK Biobank.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Phân tích phụ MRI của nghiên cứu SURPASS-3 là một thử nghiệm quốc tế, ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3 được thực hiện tại 45 trung tâm ở 8 quốc gia. Người lớn chưa sử dụng insulin (≥18 tuổi) mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 đang dùng metformin ± ức chế SGLT-2, HbA1c 7.0–10.5% (53–91 mmol/mol), BMI ≥25 kg/m2, và chỉ số gan nhiễm mỡ ≥60 đã được tuyển chọn. Người tham gia (N=296) được ngẫu nhiên hóa 1:1:1:1 để tiêm tirzepatide hàng tuần (5 mg, 10 mg, 15 mg) hoặc insulin degludec hàng ngày. Phân tích phụ tập trung vào những người có ảnh MRI hợp lệ ở thời điểm cơ bản và tuần 52 (N=246).

Ảnh MRI đã định lượng các tham số cơ đùi bằng phương pháp phân đoạn đa bản đồ tự động đã được xác nhận: thể tích cơ (thể tích cơ không chứa mỡ; voxel <50% tỷ lệ mỡ), xâm nhập mỡ vào cơ (tỷ lệ mỡ trung bình trong mô cơ sống sót), và chỉ số Z thể tích cơ phản ánh sự chênh lệch so với dữ liệu chuẩn từ UK Biobank. Dữ liệu MRI theo thời gian từ 2942 người tham gia UK Biobank có hình ảnh lặp lại khoảng hai năm sau đó được sử dụng để tạo ra các mô hình dựa trên dân số dự đoán sự thay đổi thành phần cơ bắp tương đối với sự thay đổi cân nặng.

Phân tích thống kê bao gồm các kiểm định t ghép so sánh sự thay đổi từ thời điểm cơ bản đến tuần 52 trong từng nhóm, ANCOVA điều chỉnh cho các biến cơ bản so sánh nhóm liều tirzepatide tổng hợp với insulin degludec, và các kiểm định t ghép so sánh sự thay đổi quan sát được với sự thay đổi dự kiến dựa trên dân số. Phân tích nhóm con đã đánh giá hiệu quả của điều trị theo giới tính, tuổi, tình trạng thành phần cơ ban đầu, và việc sử dụng ức chế SGLT-2. Mối tương quan giữa sự thay đổi thành phần cơ, cân nặng, và các chỉ số sinh học cũng được đánh giá.

Những phát hiện chính

Trong 246 người tham gia được phân tích, độ tuổi trung bình là 56.0 tuổi, thời gian mắc bệnh tiểu đường trung vị là 6.7 năm, BMI trung bình là 33.4 kg/m2, với 60% là nam giới. Xâm nhập mỡ vào cơ, thể tích, và chỉ số Z thể tích cơ ban đầu là tương đương giữa nhóm tirzepatide và insulin degludec.

Việc điều trị bằng tirzepatide (tất cả liều lượng tổng hợp) đã gây ra sự giảm đáng kể từ thời điểm cơ bản đến tuần 52 trong xâm nhập mỡ vào cơ (trung bình –0.36 điểm phần trăm, p<0.0001), thể tích cơ (–0.64 L, p<0.0001), và chỉ số Z thể tích cơ (–0.22 đơn vị SD, p<0.0001), đồng thời với việc giảm cân đáng kể (khoảng 10% giảm). Phân tích theo liều lượng đã xác nhận sự thay đổi đáng kể ở tất cả các liều 5 mg, 10 mg, và 15 mg. Trái lại, insulin degludec liên quan đến việc tăng cân nhẹ (3.3%) và tăng nhẹ thể tích cơ (0.16 L, p=0.043), không có sự thay đổi đáng kể trong xâm nhập mỡ vào cơ hoặc chỉ số Z thể tích cơ.

So sánh tirzepatide với insulin degludec cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong tất cả ba tham số thành phần cơ (p<0.01). Phân tích tương quan cho thấy sự thay đổi thể tích cơ có liên quan mạnh mẽ với sự thay đổi cân nặng ở bệnh nhân được điều trị bằng tirzepatide, trong khi xâm nhập mỡ vào cơ và chỉ số Z thể tích cơ có sự tương quan yếu hơn nhưng vẫn có ý nghĩa.

Đặt bối cảnh những phát hiện này với dữ liệu từ UK Biobank cho thấy rằng sự giảm thể tích cơ do tirzepatide gây ra phù hợp với mong đợi dân số tương đối với việc giảm cân (sự chênh lệch trung bình –0.04 L, p=0.22), chỉ ra một phản ứng thích ứng thay vì mất cơ nhanh chóng. Đáng chú ý, tirzepatide đã gây ra sự giảm đáng kể hơn xâm nhập mỡ vào cơ so với sự thay đổi dự kiến dựa trên dân số (sự chênh lệch trung bình –0.42 điểm phần trăm, p<0.0001), cho thấy có thể có tác động có lợi trực tiếp đối với myosteatosis. Liều 15 mg tirzepatide cũng gây ra sự giảm đáng kể hơn chỉ số Z thể tích cơ so với dự kiến (sự chênh lệch trung bình –0.18 SD, p=0.0016).

Phân tích nhóm con cho thấy nữ giới và người cao tuổi (≥60 tuổi) trải qua sự giảm cân nhiều hơn với tirzepatide, nhưng không có sự khác biệt đáng kể về sự thay đổi thành phần cơ giữa các nhóm giới tính, tình trạng thành phần cơ ban đầu, hoặc độ tuổi, ngoại trừ sự giảm đáng kể hơn chỉ số Z thể tích cơ ở người cao tuổi.

Sự thay đổi xâm nhập mỡ vào cơ có liên quan với các chỉ số sinh học chuyển hóa, bao gồm triglyceride, cholesterol HDL, adiponectin, và axit béo tự do, đặc biệt trong nhóm tirzepatide, củng cố ý nghĩa chuyển hóa của sự thay đổi thành phần cơ.

Bình luận chuyên gia

Phân tích tiên phong này sử dụng kỹ thuật MRI tiêu chuẩn vàng đã làm sáng tỏ tác động của tirzepatide đối với sức khỏe cơ bắp ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 đang giảm cân, một hồ sơ khác biệt so với liệu pháp insulin cơ bản. Sự cải thiện xâm nhập mỡ vào cơ và giảm thể tích cơ đồng thời phù hợp với sự tái cấu trúc sinh lý thích ứng thay vì mất cơ bệnh lý.

Về mặt cơ chế, tirzepatide kết hợp hoạt tính của GIP và GLP-1, cải thiện kiểm soát đường huyết, thúc đẩy giảm cân và giảm khối lượng mỡ, và có thể gây ra tác động chuyển hóa trực tiếp đối với cơ. Bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy các chất đồng hoạt hóa GLP-1 cải thiện hấp thu glucose và lưu lượng vi mạch trong cơ, có thể bảo tồn chức năng cơ. Sự giảm đáng kể myosteatosis vượt quá tác dụng dự kiến của việc giảm cân gợi ý sự tái cấu trúc mô cơ có lợi vượt xa sự thiếu hụt calo thuần túy.

Dù có những ưu điểm phương pháp học đáng kể, bao gồm định lượng MRI mạnh mẽ và mẫu quốc tế lớn, hạn chế bao gồm thiếu đánh giá chức năng cơ, kiểm soát can thiệp lối sống, và vắng mặt so sánh trực tiếp với các chất đồng hoạt hóa GLP-1 chọn lọc. Các máy quét MRI và cường độ trường khác nhau có thể gây ra sự biến đổi đo lường, mặc dù các xác nhận trước đây giảm thiểu mối quan tâm này. Dân số chủ yếu là người da trắng với béo phì vừa phải và nguy cơ gan nhiễm mỡ, có thể hạn chế khả năng áp dụng rộng rãi.

Những hàm ý lâm sàng nhấn mạnh tirzepatide là một chất hiệu quả để kiểm soát cân nặng và chuyển hóa mà không có nguy cơ mất cơ không cân xứng. Nghiên cứu trong tương lai tích hợp các biện pháp chức năng cơ và kết quả dài hạn sẽ làm rõ ý nghĩa chức năng của những thay đổi thành phần cơ.

Kết luận

Ở người lớn mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 và thừa cân hoặc béo phì, việc điều trị bằng tirzepatide trong 52 tuần đã liên quan đến sự giảm đáng kể xâm nhập mỡ vào cơ đùi và thể tích cơ phù hợp với sự tái cấu trúc thích ứng trong quá trình giảm cân đáng kể. So với insulin degludec, tirzepatide đã điều chỉnh có lợi thành phần cơ, có thể cải thiện sức khỏe cơ bắp. Những phát hiện này làm phong phú thêm hiểu biết về tác động chuyển hóa của tirzepatide và hỗ trợ vai trò của nó trong quản lý tích hợp tiểu đường và béo phì. Các nghiên cứu tiếp theo cần thiết để liên kết sự thay đổi thành phần cơ với các kết quả chức năng lâm sàng và lợi ích dài hạn.

Tham khảo

Sattar N, Neeland IJ, Dahlqvist Leinhard O, Fernández Landó L, Bray R, Linge J, Rodriguez A. Tirzepatide và sự thay đổi thành phần cơ ở người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 (SURPASS-3 MRI): Phân tích sau của một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, song song, giai đoạn 3. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Jun;13(6):482-493. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00027-0. Epub 2025 Apr 30. PMID: 40318682.