Nhấn mạnh
- FMT an toàn và dung nạp tốt ở bệnh nhân xơ gan có rối loạn não gan (HE) tái phát mặc dù đã điều trị tối đa bằng thuốc.
- Tỷ lệ tái phát HE giảm đáng kể ở bệnh nhân nhận bất kỳ FMT so với nhóm giả dược, không phụ thuộc vào liều lượng, đường dùng (viên nang hoặc thụt rửa trực tràng) hoặc chế độ ăn của người hiến tặng (thực vật hoặc động vật).
- Sự tăng cường vi khuẩn Lachnospiraceae ở đường ruột từ đầu và sự cấy ghép thành công vi sinh vật của người hiến tặng có liên quan đến việc giảm tái phát HE và cải thiện chất lượng cuộc sống.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Rối loạn não gan (HE) là một biến chứng thần kinh tâm thần thường gặp và gây suy nhược trong xơ gan, được đặc trưng bởi các rối loạn chức năng nhận thức từ nhẹ (nhầm lẫn) đến nặng (bất tỉnh). Nó xuất phát từ các rối loạn đa yếu tố trong trục ruột-gan-não, do rối loạn chuyển hóa amoniac, viêm hệ thống và mất cân đối vi sinh vật—một tình trạng bị xáo trộn về thành phần vi sinh vật đường ruột. Dù có các liệu pháp chuẩn hiện tại như lactulose và rifaximin nhằm giảm amoniac và sự tăng sinh vi khuẩn, nhưng tỷ lệ tái phát HE vẫn phổ biến, ảnh hưởng tiêu cực đến tiên lượng và hạn chế khả năng ghép gan. Thách thức lâm sàng này nhấn mạnh nhu cầu y tế chưa được đáp ứng đối với các biện pháp hỗ trợ khôi phục cân bằng vi sinh vật đường ruột và ngăn ngừa tái phát HE.
Các bằng chứng mới từ các nghiên cứu giai đoạn I cho thấy rằng việc cấy ghép vi sinh vật phân (FMT), bao gồm việc đưa phân từ một người hiến tặng khỏe mạnh để phục hồi sự đa dạng vi khuẩn, có thể cải thiện chức năng nhận thức và giảm các đợt HE. Tuy nhiên, liều lượng tối ưu, đường dùng, độ an toàn và lựa chọn người hiến tặng vẫn chưa xác định. Thử nghiệm THEMATIC giải quyết những câu hỏi then chốt này trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, giả dược, mù đôi được thiết kế chặt chẽ, đánh giá độ an toàn và hiệu quả của FMT được đưa qua viên nang và thụt rửa trực tràng từ các loại người hiến tặng khác nhau ở bệnh nhân xơ gan và đã từng có HE rõ ràng, đang điều trị tối đa bằng thuốc.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tuyển chọn 60 người lớn mắc xơ gan và có tiền sử HE rõ ràng, tất cả đều đang nhận điều trị ổn định bằng lactulose và rifaximin. Người tham gia được phân ngẫu nhiên đều nhau thành bốn nhóm (n=15 mỗi nhóm) nhận một tổ hợp hai viên nang uống và một lần thụt rửa trực tràng tại mỗi lần dùng liều trong ba lần dùng liều:
1. Ba liều FMT hoạt tính
2. Hai liều FMT hoạt tính cộng một liều giả dược
3. Một liều FMT hoạt tính cộng hai liều giả dược
4. Ba liều giả dược
Mỗi đối tượng vì vậy nhận hai viên nang và một lần thụt rửa trực tràng mỗi lần dùng liều, với nội dung tương ứng là FMT hoặc giả dược. Phân của người hiến tặng được lấy từ những người theo chế độ ăn thực vật hoặc động vật để đánh giá tác động tiềm năng lên kết quả. Thời gian theo dõi kéo dài sáu tháng sau khi can thiệp.
Kết quả chính là độ an toàn, được đánh giá thông qua các sự cố bất lợi (AEs) và các sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) liên quan đến FMT bằng nguyên tắc điều trị theo ý định. Kết quả phụ bao gồm tỷ lệ tái phát HE, nhập viện vì mọi nguyên nhân, tử vong, sự cấy ghép vi sinh vật của người hiến tặng được đánh giá bằng cách phân tích vi sinh vật, và các biện pháp chất lượng cuộc sống (QoL) do bệnh nhân báo cáo.
Các kết quả chính
Phân tích độ an toàn cho thấy không có SAEs hoặc AEs liên quan đến FMT, xác nhận khả năng dung nạp bất kể số liều, đường dùng hoặc chế độ ăn của người hiến tặng. Tỷ lệ tổng thể của SAEs và tử vong giữa các nhóm điều trị là tương đương về mặt thống kê (p=0.96 cho SAEs; p=1.0 cho tử vong).
Tỷ lệ tái phát HE trong sáu tháng khác biệt đáng kể giữa bốn nhóm (p=0.035, Cramer’s V=0.39). Phân tích sau hoc cho thấy nhóm giả dược có tỷ lệ tái phát cao nhất là 40%, trong khi bất kỳ nhóm nào tiếp xúc với FMT đều có tỷ lệ tái phát thấp hơn đáng kể là 9% (tỷ lệ tỷ lệ 0.15, khoảng tin cậy 95% 0.04–0.64). Quan trọng là, tỷ lệ tái phát HE không khác biệt đáng kể giữa các nhóm FMT bất kể phác đồ dùng liều (một đến ba liều), đường dùng (viên nang so với thụt rửa trực tràng) hoặc loại chế độ ăn của người hiến tặng.
Chất lượng cuộc sống được đo bằng các công cụ đã được kiểm chứng cải thiện ở người nhận FMT so với giả dược, gợi ý lợi ích triệu chứng vượt quá kiểm soát hóa học.
Phân tích vi sinh vật xác định sự cấy ghép vi sinh vật của người hiến tặng là một yếu tố cơ chế quan trọng. Bệnh nhân có tỷ lệ tăng cường vi khuẩn Lachnospiraceae ở đường ruột từ đầu cao, một họ vi khuẩn có lợi liên quan đến tính toàn vẹn của hàng rào ruột và tác dụng chống viêm, cho thấy sự cấy ghép cao hơn của các chủng từ người hiến tặng và nguy cơ tái phát HE thấp hơn. Ngược lại, tỷ lệ Lachnospiraceae thấp trước khi FMT liên quan đến sự cấy ghép thấp hơn và tăng tái phát HE.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm THEMATIC đại diện cho một khám phá quan trọng vào liệu pháp dựa trên vi sinh vật cho rối loạn não gan—một tình trạng có ít lựa chọn phòng ngừa hiệu quả ngoài kháng sinh và đường disaccharide không hấp thu. Thiết kế ngẫu nhiên, giả dược, mù đôi giai đoạn II củng cố tính hợp lệ của các kết quả và hỗ trợ tiềm năng dịch chuyển.
Việc không có tín hiệu an toàn liên quan đến FMT là một điều an ủi, đặc biệt khi có lo ngại về nguy cơ nhiễm trùng ở bệnh nhân xơ gan suy giảm miễn dịch. Sự tương đương về hiệu quả giữa các đường dùng qua miệng và thụt rửa trực tràng cung cấp linh hoạt lâm sàng, trong khi các kết quả tương tự giữa các loại người hiến tặng là thú vị và cần được nghiên cứu thêm để làm sáng tỏ các đặc điểm vi sinh vật của người hiến tặng ảnh hưởng đến phản ứng.
Một hiểu biết cơ chế đáng chú ý là vai trò của Lachnospiraceae trong việc thúc đẩy sự cấy ghép vi sinh vật của người hiến tặng, điều này liên quan đến việc ngăn ngừa tái phát HE. Điều này phù hợp với các nghiên cứu mới nổi bật về các chất chuyển hóa của vi sinh vật đường ruột và chức năng hàng rào trong bệnh lý rối loạn não gan. Các nghiên cứu trong tương lai có thể xác nhận Lachnospiraceae là một dấu ấn sinh học cho việc lựa chọn bệnh nhân hoặc hướng điều trị.
Hạn chế bao gồm kích thước mẫu vừa phải hạn chế sức mạnh cho phân tích nhóm con, thời gian theo dõi ngắn và thiếu các điểm cuối cơ chế như mức amoniac và các dấu hiệu viêm. Tuy nhiên, các kết quả này mở đường cho các thử nghiệm đa trung tâm quy mô lớn hơn để xác nhận lợi ích lâm sàng và tối ưu hóa các phác đồ FMT.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn II THEMATIC xác lập việc cấy ghép vi sinh vật phân (FMT) là một liệu pháp bổ trợ an toàn và có tiềm năng hiệu quả để giảm tỷ lệ tái phát rối loạn não gan ở bệnh nhân xơ gan đang điều trị tối đa bằng liệu pháp thông thường. Các hồ sơ an toàn là thuận lợi bất kể liều lượng, đường dùng hoặc đặc điểm của người hiến tặng. Quan trọng là, bệnh nhân nhận FMT có tỷ lệ tái phát HE thấp hơn và chất lượng cuộc sống cải thiện hơn so với giả dược. Sự cấy ghép vi sinh vật, đặc biệt là liên quan đến Lachnospiraceae, nổi lên như một yếu tố quan trọng liên quan đến thành công điều trị.
Các kết quả này hỗ trợ sự phát triển lâm sàng tiếp tục của các can thiệp dựa trên vi sinh vật trong HE và nhấn mạnh nhu cầu về các phương pháp cá nhân hóa dựa trên dấu hiệu vi sinh vật ban đầu. Việc đưa FMT hoặc các chiến lược điều chỉnh vi sinh vật liên quan vào thực hành lâm sàng thông thường có thể thay đổi đáng kể cảnh quan quản lý cho biến chứng thách thức này của xơ gan.
Tham khảo
Bajaj JS, Fagan A, Gavis EA, Sterling RK, Gallagher ML, Lee H, Matherly SC, Siddiqui MS, Bartels A, Mousel T, et al. Microbiota transplant for hepatic encephalopathy in cirrhosis: The THEMATIC trial. J Hepatol. 2025 Jul;83(1):81-91. doi:10.1016/j.jhep.2024.12.047. Epub 2025 Jan 10. PMID: 39800192.
Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by AASLD and EASL. Hepatology. 2014;60(2):715-735. doi:10.1002/hep.27210.
Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, et al. Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. Am J Gastroenterol. 2014;109(7):1065-1071. doi:10.1038/ajg.2014.131.