Vai trò của tế bào mast và tế bào nội mô trong rối loạn trục IL-33/ST2 ở phổi COPD

Điểm nổi bật

• Tăng biểu hiện IL-33 và biến đổi quá trình chuyển hóa IL-33 được ghi nhận ở các vùng phổi ngoại vi của bệnh nhân COPD so với nhóm chứng.
• Tế bào mast là các tế bào miễn dịch chủ yếu biểu hiện thụ thể IL-33 là ST2, đồng thời cho thấy sự tăng điều hòa phụ thuộc vi môi trường của cả hai biến thể gắn màng (ST2L) và hòa tan (sST2) trong phổi COPD.
• Các phân nhóm tế bào nội mô, bao gồm nội mô mao mạch chung (general capillary, gCap) và nội mô aerocyte, cũng tham gia vào truyền tín hiệu IL-33/ST2, với các kiểu biểu hiện khác biệt chịu ảnh hưởng bởi bệnh sinh COPD.
• Phân tích đơn bào có phân giải không gian cho thấy các vùng phế nang loang lổ với sST2 mao mạch tăng cao và gCap ST2L dương tính cùng IL-33 dương tính tăng lên trong COPD, gợi ý các đáp ứng miễn dịch khu trú.

Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) là một bệnh lý hô hấp phổ biến và tiến triển, đặc trưng bởi hạn chế lưu lượng khí thở và tình trạng viêm mạn tính ảnh hưởng đến các đường thở nhỏ và nhu mô phổi. Mặc dù hiểu biết về sinh học bệnh của COPD đã có nhiều tiến bộ, các cơ chế tế bào và phân tử phức tạp thúc đẩy tình trạng viêm dai dẳng và tái cấu trúc mô vẫn chưa được làm rõ đầy đủ. IL-33, một thành viên của họ cytokine interleukin-1, đã nổi lên như một alarmin then chốt được giải phóng khi tế bào chịu stress hoặc bị tổn thương, với vai trò quan trọng trong thúc đẩy đáp ứng miễn dịch тип 2 và điều hòa viêm đường thở. Thụ thể của IL-33 là ST2 tồn tại dưới hai biến thể cắt nối: thụ thể gắn màng ST2L, trung gian truyền tín hiệu IL-33, và thụ thể mồi nhử hòa tan sST2, có khả năng trung hòa hoạt tính của IL-33. Sự rối loạn trục IL-33/ST2 đã được ghi nhận trong hen phế quản và các bệnh phổi khác, nhưng mức độ tham gia chính xác của trục này trong COPD, đặc biệt ở các đường thở nhỏ và các khoang phổi ngoại vi có ý nghĩa giải phẫu quan trọng, vẫn chưa được hiểu rõ. Làm rõ những tế bào mô nào biểu hiện IL-33 và các biến thể ST2 trong phổi COPD là cần thiết để giải thích cơ chế bệnh sinh và xác định các mục tiêu điều trị tiềm năng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này khảo sát các mẫu mô phổi được cắt bỏ phẫu thuật từ 38 bệnh nhân được chẩn đoán COPD và 21 đối tượng chứng không COPD. Trọng tâm được đặt vào các khoang phổi ngoại vi, bao gồm các đường thở nhỏ ít được nghiên cứu và các vùng phế nang có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học COPD. Nghiên cứu sử dụng kết hợp lai tại chỗ (in situ hybridization) và hóa mô miễn dịch đa kênh để phát hiện và xác định vị trí biểu hiện mRNA và protein của IL-33, ST2L và sST2 ở cấp độ tế bào. Ngoài ra, phân tích đơn bào có phân giải không gian được triển khai để mô tả động học biểu hiện trên các quần thể tế bào phổi, cung cấp thông tin có độ phân giải cao về tính dị hợp tế bào và các đáp ứng đặc hiệu theo vi môi trường.

Kết quả chính

Nghiên cứu đã cho thấy một số phát hiện mới và có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến trục IL-33/ST2 trong phổi COPD:

• Tăng điều hòa IL-33 và ST2: Phổi COPD biểu hiện tăng mRNA IL-33 cùng với tỷ lệ mRNA IL-33 so với protein cao hơn, cho thấy quá trình chuyển hóa hoặc xử lý IL-33 được tăng cường. Tổng mức mRNA của ST2 (IL1RL1) cũng cao hơn đáng kể ở phổi COPD so với nhóm chứng, gợi ý một trục điều hòa đang hoạt động trong mô bệnh.
• Tế bào mast là hiệu ứng bào miễn dịch trung tâm biểu hiện ST2: Tế bào mast nổi lên là quần thể tế bào miễn dịch biểu hiện ST2 chủ yếu trong mô phổi của cả bệnh nhân COPD và nhóm chứng. Đáng chú ý, ở phổi COPD, tế bào mast cho thấy sự tăng điều hòa theo vi môi trường của cả hai biến thể ST2L và sST2, hàm ý một sự điều biến thích nghi hoặc bệnh lý của khả năng truyền tín hiệu IL-33 trong ổ viêm.
• Các phân nhóm tế bào nội mô phân vùng biểu hiện IL-33 và ST2: Ở vùng phế nang của phổi chứng, các tế bào mast ST2L(cao) và sST2(cao) đồng tồn tại với các tế bào nội mô mao mạch chung (gCap) biểu hiện IL-33 và các tế bào nội mô aerocyte có đặc điểm sST2 mức trung bình và ST2L thấp. Phổi COPD cho thấy các vùng phế nang loang lổ với sST2 tăng rõ rệt trong mao mạch và số lượng tăng của các tế bào nội mô gCap dương tính với ST2L và IL-33, phản ánh sự mất cân bằng và tính dị hợp không gian trong điều hòa miễn dịch của nội mô.
• Tính dị hợp không gian và dị hợp tế bào của trục IL-33/ST2 ở phổi ngoại vi: Phân tích đơn bào có phân giải không gian đã xác nhận các kiểu biểu hiện tế bào đặc trưng và các vùng khu trú với biến đổi rõ rệt của IL-33 và các biến thể thụ thể của nó, nhấn mạnh tính phức tạp của vi môi trường miễn dịch phổi góp phần vào sinh bệnh học COPD.

Bình luận chuyên gia

Các phát hiện này đã làm sáng tỏ đáng kể hiểu biết về sinh bệnh học miễn dịch của COPD bằng cách xác định các nguồn tế bào và đích tác động của tín hiệu IL-33 trong phổi ngoại vi. Sự tăng điều hòa các biến thể cắt nối ST2 ở tế bào mast cho thấy vai trò kép của chúng, vừa là tế bào đáp ứng với viêm do IL-33 thúc đẩy, vừa là tế bào điều biến viêm này, từ đó có thể ảnh hưởng đến tái cấu trúc đường thở và các đợt cấp. Tế bào nội mô, vốn thường bị đánh giá thấp trong điều hòa miễn dịch, ở đây được chứng minh là các thành phần tích cực có thể điều tiết động lực viêm tại chỗ thông qua tương tác IL-33/ST2. Với mối quan tâm điều trị ngày càng tăng đối với việc nhắm trúng trục IL-33/ST2 trong các bệnh dị ứng và viêm đường thở, những hiểu biết tinh tế về kiểu biểu hiện tế bào này cung cấp một khung tham chiếu hữu ích cho việc phát triển các phương pháp điều trị phù hợp với bệnh lý phổi ngoại vi của COPD.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng thiết kế cắt ngang của nghiên cứu, dựa trên các mẫu mô phẫu thuật, làm hạn chế kết luận về động học theo thời gian và mối quan hệ nhân quả. Cần có thêm các nghiên cứu dọc và các xét nghiệm chức năng để liên hệ các kiểu biểu hiện này với kết cục lâm sàng, tần suất đợt cấp và đáp ứng với các liệu pháp nhắm đích IL-33 đang xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng.

Kết luận

Nghiên cứu toàn diện này mô tả mối tương tác phức tạp giữa IL-33 và các biến thể cắt nối thụ thể của nó là ST2L và sST2 trong phổi COPD, với tế bào mast và tế bào nội mô đóng vai trò là các trung gian chủ chốt ở các khoang phổi ngoại vi. Sự thay đổi biểu hiện và tính dị hợp không gian của các phân tử điều hòa miễn dịch này nhấn mạnh tầm quan trọng của chúng trong sinh bệnh học COPD và mở ra các hướng tiếp cận điều trị nhắm trúng đích nhằm điều biến tín hiệu IL-33/ST2. Những hiểu biết này mở rộng hiểu biết phân tử về COPD và có thể góp phần cải thiện các can thiệp y học chính xác trong các bệnh đường thở mạn tính.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ của cơ sở và các hợp tác như được mô tả trong công bố gốc của Andersson et al. (2026). Không có mã đăng ký thử nghiệm lâm sàng cụ thể nào được nêu cho nghiên cứu thăm dò dựa trên mô này.

Tài liệu tham khảo

• Andersson CK, Siddhuraj P, Jönsson J, et al. Mast cells and endothelial cells mediate interleukin-33 and ST2 responses in distal chronic obstructive pulmonary disease lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Jul 1;212(7):1495-1509. doi:10.1164/rccm.202601-0034OC. PMID: 42085217.
• Prefontaine D, Lajoie-Kadoch S, Foley S, et al. Increased IL-33 expression by epithelial cells in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009 May;123(5):1171-3. doi:10.1016/j.jaci.2009.01.052.
• Kotla S, Yang L, Choi JH, et al. Endothelial cell regulation of immune responses. Curr Opin Immunol. 2021 Aug;69:100-109. doi:10.1016/j.coi.2021.02.001.