Tiêu điểm
Thử nghiệm WAYFINDER cung cấp bằng chứng quan trọng về việc sử dụng tezepelumab để giảm tiếp xúc với corticosteroid hệ thống ở bệnh nhân mắc bệnh hen suyễn nặng. Các kết quả chính bao gồm:
- Khoảng 90% bệnh nhân đạt liều duy trì corticosteroid đường uống (OCS) 5 mg mỗi ngày hoặc ít hơn sau 52 tuần.
- Việc ngừng hoàn toàn OCS đã đạt được ở 50,3% người tham gia sau một năm, đánh dấu một cột mốc quan trọng trong việc quản lý hen suyễn.
- Tác dụng giảm OCS được quan sát trên tất cả các nhóm bệnh nhân, độc lập với số lượng bạch cầu ưa eosin (BEC), nồng độ nitric oxide thở ra (FeNO) hoặc tình trạng dị ứng.
- Hồ sơ an toàn vẫn nhất quán với các thử nghiệm tezepelumab trước đó, không có tín hiệu an toàn mới được xác định mặc dù đã giảm liều corticosteroid hệ thống.
Thách thức lâm sàng của hen suyễn phụ thuộc corticosteroid đường uống
Những thập kỷ qua, corticosteroid đường uống (OCS) đã đóng vai trò trung tâm trong việc điều trị hen suyễn nặng và không kiểm soát được. Tuy nhiên, sự phụ thuộc này đi kèm với giá cao. Tiếp xúc kéo dài với glucocorticoid hệ thống liên quan đến nhiều biến chứng iatrogene, bao gồm suy tuyến thượng thận, loãng xương, tiểu đường tuýp 2, bệnh tim mạch và rối loạn tâm thần. Mặc dù đã xuất hiện nhiều liệu pháp sinh học nhắm mục tiêu viêm loại 2 (T2), một nhóm đáng kể bệnh nhân vẫn “phụ thuộc corticosteroid” để duy trì kiểm soát triệu chứng và ngăn ngừa các đợt bùng phát đe dọa tính mạng.
Thách thức đối với các bác sĩ là tìm một can thiệp điều trị cho phép giảm liều OCS một cách mạnh mẽ mà không làm compromit kiểm soát hen suyễn. Các nghiên cứu trước đây, như thử nghiệm SOURCE, đã gợi ý rằng tezepelumab—một kháng thể đơn dòng người ức chế lymphopoietin mô tủy (TSLP)—có thể giúp giảm OCS. Tuy nhiên, thử nghiệm SOURCE đã nhấn mạnh nhu cầu cần các nhóm đại diện thực tế lớn hơn để xác nhận liệu những hiệu ứng này có được duy trì và phổ biến trên các kiểu viêm khác nhau hay không.
Thử nghiệm WAYFINDER: Thiết kế và mục tiêu nghiên cứu
WAYFINDER là một nghiên cứu giai đoạn 3b, đa trung tâm, đơn cánh, mở, nhằm đánh giá khả năng giảm OCS của tezepelumab trong một môi trường lâm sàng thực tế. Thử nghiệm đã tuyển chọn 298 người lớn (trung bình 53,6 tuổi) mắc bệnh hen suyễn nặng và không kiểm soát được, đang nhận liều duy trì OCS 5-40 mg mỗi ngày của prednisone hoặc tương đương.
Phương pháp nghiên cứu nghiêm ngặt về việc giảm liều OCS. Người tham gia nhận 210 mg tezepelumab tiêm dưới da mỗi bốn tuần. Liều OCS được giảm theo lịch trình đã định trước, miễn là kiểm soát hen suyễn được duy trì. Quan trọng là, để giảm liều dưới 5 mg mỗi ngày, chức năng tuyến thượng thận phải được chứng minh thông qua xét nghiệm sinh hóa, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân trong quá trình chuyển đổi khỏi corticosteroid ngoại sinh.
Các điểm cuối chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt liều OCS 5 mg/ngày hoặc ít hơn và tỷ lệ đạt ngừng hoàn toàn tại tuần 28 và 52.
Kết quả chính: Đạt được điều không tưởng trong việc giảm OCS
Kết quả của thử nghiệm WAYFINDER đề xuất một sự thay đổi trong cách tiếp cận điều trị hen suyễn phụ thuộc corticosteroid. Tại thời điểm 28 tuần, 88,9% người tham gia đã thành công trong việc giảm liều OCS xuống 5 mg mỗi ngày hoặc ít hơn. Tỷ lệ này được duy trì qua tuần 52, nơi 89,9% (268 trên 298) đạt được ngưỡng này.
Ngay cả đáng chú ý hơn là tỷ lệ ngừng hoàn toàn OCS. Tại tuần 28, 32,2% bệnh nhân không còn dùng OCS. Đến tuần 52, con số này tăng lên 50,3%. Sự cải thiện theo thời gian này cho thấy lợi ích lâm sàng của việc ức chế TSLP có thể tích lũy theo thời gian, cho phép phục hồi sinh lý sâu hơn và rút corticosteroid khi viêm đường hô hấp cơ bản được ổn định.
Nhận biết phụ: Độc lập với dấu hiệu sinh học và kiểm soát kéo dài
Một trong những khía cạnh quan trọng nhất của dữ liệu WAYFINDER là tính nhất quán của phản ứng trên các kiểu sinh học khác nhau. Theo truyền thống, các liệu pháp sinh học nhắm mục tiêu IL-5 hoặc IL-4/IL-13 đã cho thấy hiệu quả tốt nhất ở bệnh nhân có dấu hiệu T2 cao (ví dụ, BEC cao hoặc FeNO cao). Tuy nhiên, vì TSLP nằm ở đỉnh của chuỗi phản ứng viêm—được giải phóng bởi niêm mạc đường hô hấp đáp ứng với nhiều kích thích—việc ức chế nó có tác động rộng hơn.
Nghiên cứu đã phát hiện việc giảm và ngừng OCS được đạt được bất kể BEC cơ bản, mức FeNO hoặc sự hiện diện của nhạy cảm với dị nguyên không khí quanh năm. Điều này hỗ trợ việc sử dụng tezepelumab như một lựa chọn linh hoạt cho các bác sĩ quản lý các nhóm bệnh nhân hen suyễn nặng đa dạng, nơi các dấu hiệu T2 cao cụ thể có thể bị ức chế bởi việc sử dụng OCS kéo dài hoặc đơn giản không phải là yếu tố chính gây ra bệnh.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Chuyển bệnh nhân khỏi OCS dài hạn là một giai đoạn rủi ro cao, chủ yếu do nguy cơ bùng phát hen suyễn và việc bộc lộ suy tuyến thượng thận. Trong WAYFINDER, hồ sơ an toàn của tezepelumab là thuận lợi. Các sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy ra ở 9,4% người tham gia. Các SAE phổ biến nhất liên quan đến hen suyễn (13 người tham gia) và viêm phổi (ba người tham gia). Đặc biệt, chỉ 1,3% nhóm ngừng tezepelumab do các sự cố bất lợi. Hai ca tử vong xảy ra trong nghiên cứu, nhưng các nhà nghiên cứu xác định rằng không có ca nào liên quan đến thuốc thử nghiệm. Những kết quả này cung cấp sự an tâm rằng việc giảm OCS mạnh mẽ dưới sự bảo vệ của ức chế TSLP là có thể quản lý được về mặt lâm sàng.
Bình luận chuyên gia: Thay đổi cách tiếp cận điều trị
Các kết quả từ WAYFINDER đại diện cho một bước tiến đáng kể trong y học hô hấp dựa trên bằng chứng. Bằng cách nhắm mục tiêu TSLP, tezepelumab giải quyết tín hiệu niêm mạc “lên dòng” khởi đầu nhiều chuỗi phản ứng viêm xuống dòng. Cơ chế này có thể giải thích tại sao thuốc vẫn hiệu quả ngay cả khi các dấu hiệu “xuống dòng” bị ức chế bởi corticosteroid.
Các bác sĩ nên lưu ý rằng sự thành công của việc rút OCS trong nghiên cứu này được hỗ trợ bởi một quy trình giảm liều có cấu trúc và theo dõi chức năng tuyến thượng thận. Trong thực hành lâm sàng, tỷ lệ ngừng 50% nên được xem như một mục tiêu yêu cầu giáo dục bệnh nhân và theo dõi sinh lý chặt chẽ. Thiết kế đơn cánh, mở của nghiên cứu là một hạn chế; tuy nhiên, mức độ giảm OCS được quan sát—từ mức trung bình ban đầu 10,8 mg xuống zero ở một nửa số bệnh nhân—là sâu sắc về mặt lâm sàng và khó có thể chỉ là hiệu ứng giả dược.
Kết luận và tóm tắt
Thử nghiệm WAYFINDER xác nhận rằng tezepelumab là một chất giảm OCS mạnh mẽ cho người lớn mắc bệnh hen suyễn nặng và không kiểm soát được. Với 90% bệnh nhân đạt liều tối thiểu và 50% ngừng hoàn toàn, nghiên cứu mang lại hy vọng giảm gánh nặng dài hạn của các biến chứng do corticosteroid gây ra. Khi các hệ thống chăm sóc sức khỏe tìm cách giảm tổng chi phí liên quan đến các biến chứng hen suyễn, khả năng áp dụng rộng rãi của tezepelumab trên các kiểu khác nhau làm cho nó trở thành một công cụ quan trọng trong kho vũ khí hô hấp hiện đại.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Nghiên cứu WAYFINDER được tài trợ bởi AstraZeneca và Amgen. Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05274815.
Tài liệu tham khảo
Jackson DJ, Lugogo NL, Gurnell M, et al. Oral corticosteroid reduction and discontinuation in adults with corticosteroid-dependent, severe, uncontrolled asthma treated with tezepelumab (WAYFINDER): a multicentre, single-arm, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2026 Feb;14(2):129-140. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00359-5. Epub 2025 Nov 26. PMID: 41317738.