Những điểm nổi bật
- TRT tăng đáng kể số lượng bạch cầu trung tính và đơn nhân trong máu, đồng thời giảm bạch cầu lympho và tiểu cầu ở nam giới hạ gonad có yếu tố nguy cơ tim mạch.
- Tăng bạch cầu trung tính và đơn nhân trong quá trình TRT liên quan đến nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) và sự kiện tim mạch chính (MACE) tăng cao.
- Số lượng bạch cầu trung tính và đơn nhân ở giai đoạn cơ bản và trong quá trình điều trị là các dự đoán độc lập về nguy cơ tim mạch trong quá trình TRT.
- Cần tích hợp theo dõi các tiểu loại bạch cầu vào đánh giá rủi ro của nam giới hạ gonad đang trải qua TRT.
Nền tảng
Hạ gonad, được đặc trưng bởi mức testosterone trong huyết thanh thấp, ảnh hưởng đến hàng triệu nam giới trên toàn thế giới, gây ra các triệu chứng như mệt mỏi, giảm ham muốn tình dục và suy giảm khối lượng cơ. Liệu pháp thay thế testosterone (TRT) là phương pháp điều trị tiêu chuẩn để khôi phục mức testosterone sinh lý và cải thiện các triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên, vẫn còn những lo ngại về hồ sơ an toàn tim mạch của TRT, đặc biệt là khi có mối liên hệ dịch tễ học giữa số lượng bạch cầu và tiểu cầu tăng cao với các kết quả bất lợi về tim mạch.
Nghiên cứu dịch tễ học trước đây cho thấy số lượng bạch cầu tăng cao, bao gồm bạch cầu trung tính và đơn nhân, dự đoán các sự kiện tim mạch như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và huyết khối tĩnh mạch. Dù vậy, tác động của TRT đối với các tiểu loại bạch cầu và tiểu cầu—và hậu quả đối với nguy cơ huyết khối—vẫn chưa được xác định đầy đủ.
Nội dung chính
Thiết kế và đối tượng của Thử nghiệm TRAVERSE
Thử nghiệm TRAVERSE (NCT03518034) là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, có nhóm đối chứng giả dược, bao gồm 5.204 nam giới từ 45-80 tuổi có hạ gonad đã được xác nhận và có nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) đã được xác định hoặc tăng cao. Các đối tượng được dùng gel testosterone hoặc gel giả dược hàng ngày, với thời gian theo dõi kéo dài lên đến 5 năm. Thiết kế thử nghiệm vững chắc này cho phép đánh giá nghiêm ngặt tác động của TRT đối với các tiểu loại bạch cầu (trung tính, đơn nhân, lympho) và tiểu cầu, cũng như mối liên quan của chúng với các kết điểm huyết khối.
Tác động của TRT đối với số lượng bạch cầu và tiểu cầu
TRT dẫn đến tăng số lượng bạch cầu trung tính và đơn nhân trong máu một cách thống kê so với giả dược. Ngược lại, số lượng bạch cầu lympho và tiểu cầu giảm đáng kể ở nhóm testosterone. Những phát hiện này cho thấy TRT gây ra sự điều chỉnh cụ thể về sự cân bằng tế bào miễn dịch, hướng tới các con đường kích hoạt miễn dịch bẩm sinh, có thể nằm dưới cơ sở của một số rủi ro mạch máu được quan sát.
Mối liên quan giữa sự thay đổi bạch cầu và sự kiện huyết khối
Quan trọng hơn, sự tăng dần của bạch cầu trung tính và đơn nhân trong quá trình TRT liên quan đến nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) tăng cao. Cụ thể, một sự tăng 1 độ lệch chuẩn của bạch cầu trung tính tương ứng với tỷ lệ nguy cơ (OR) 1,32 (95% CI 1,01-1,73), và bạch cầu đơn nhân với OR 1,39 (95% CI 1,08-1,79) cho nguy cơ VTE, độc lập với việc điều trị.
Hơn nữa, cả số lượng bạch cầu trung tính và đơn nhân ở giai đoạn cơ bản và trong quá trình điều trị đều dự đoán độc lập các sự kiện tim mạch chính (MACE) sau khi điều chỉnh cho TRT. OR cơ bản cho bạch cầu trung tính và đơn nhân lần lượt là 1,18 và 1,16, trong khi giá trị trong quá trình điều trị cho ra OR 1,25 cho bạch cầu trung tính và 1,18 cho bạch cầu đơn nhân, nhấn mạnh giá trị tiên lượng của các tiểu loại bạch cầu này.
Bối cảnh lâm sàng và hiểu biết cơ chế
Sự tương tác giữa testosterone, điều hòa miễn dịch và nguy cơ huyết khối là phức tạp. Testosterone có thể tăng cường sự tạo máu và di chuyển của bạch cầu trung tính và đơn nhân, các tế bào đã biết tham gia vào viêm mạch máu, rối loạn chức năng nội mô và các con đường gây huyết khối. Các bạch cầu này tiết cytokine và biểu hiện các phân tử bám dính, thúc đẩy hình thành huyết khối và mất ổn định mảng xơ vữa.
Thú vị hơn, sự giảm bạch cầu lympho và tiểu cầu do TRT có thể phản ánh các cơ chế bù đắp hoặc điều hòa, nhưng hiệu ứng tổng thể vẫn hướng đến nguy cơ gây huyết khối thông qua bạch cầu trung tính và đơn nhân tăng cao. Hồ sơ tế bào miễn dịch này có thể làm nặng thêm tổn thương nội mô và kích hoạt chuỗi phản ứng đông máu, góp phần tăng tỷ lệ VTE và MACE ở nam giới dễ bị tổn thương.
Bằng chứng bổ sung về tế bào tiền thân nội mô
Bằng chứng hỗ trợ từ các nghiên cứu trước đó (ví dụ, Cirillo et al., Andrology 2013) cho thấy TRT có thể tăng số lượng tế bào tiền thân nội mô (EPCs) trong máu, giúp sửa chữa nội mô và duy trì sự ổn định mạch máu. Sự mâu thuẫn này cho thấy TRT có cả tác dụng có lợi tiềm năng đối với sửa chữa nội mô và tác dụng gây viêm tiêu cực đối với tế bào miễn dịch bẩm sinh, đòi hỏi phân tích rủi ro-lợi ích lâm sàng tinh vi.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm TRAVERSE cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng TRT điều chỉnh các tiểu loại bạch cầu đáng kể, với hậu quả lâm sàng liên quan đến nguy cơ huyết khối. Những phát hiện này thay đổi quan niệm bằng cách liên kết các thay đổi cụ thể về tế bào miễn dịch—ngoài việc tiếp xúc đơn giản với testosterone—đến các sự kiện mạch máu bất lợi.
Hướng dẫn lâm sàng hiện tại khuyến nghị TRT cho hạ gonad được xác định rõ ràng với lợi ích triệu chứng. Tuy nhiên, sự tăng số lượng bạch cầu trung tính và đơn nhân và mối liên quan của chúng với VTE/MACE đòi hỏi giám sát huyết học cẩn thận và phân loại rủi ro cá nhân hóa, đặc biệt là ở nam giới có nguy cơ tim mạch sẵn có.
Cần thêm các nghiên cứu cơ chế để làm sáng tỏ các con đường mà testosterone tăng cường sự phân chia và kích hoạt dòng tế bào myeloid. Vai trò của viêm và sự giao thoa giữa đông máu trong nguy cơ tim mạch liên quan đến TRT nên là trọng tâm của nghiên cứu chuyển đổi.
Thêm vào đó, tích hợp theo dõi các tiểu loại bạch cầu vào thực hành lâm sàng có thể tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân và cung cấp thông tin cho các quyết định điều trị, chẳng hạn như điều chỉnh liều lượng hoặc phòng ngừa chống huyết khối đồng thời.
Kết luận
Liệu pháp thay thế testosterone ở nam giới hạ gonad có nguy cơ tim mạch làm tăng số lượng bạch cầu trung tính và đơn nhân trong máu, độc lập liên quan đến nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và sự kiện tim mạch chính cao hơn. Bằng chứng này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc các bác sĩ theo dõi hồ sơ bạch cầu cùng với các yếu tố nguy cơ thông thường khi quản lý TRT. Cân nhắc giữa lợi ích triệu chứng và nguy cơ huyết quản đòi hỏi đánh giá cá nhân hóa và có thể ảnh hưởng đến các quy trình kê đơn và theo dõi TRT.
Nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục đích xác định các cơ chế phân tử, xác định các dấu ấn sinh học dự đoán cho các sự kiện bất lợi, và phát triển hướng dẫn để tối ưu hóa độ an toàn của TRT trong dân số có nguy cơ cao này.
Tài liệu tham khảo
- Gagliano-Jucá T, Pencina KM, Shang YV, Travison TG, Lincoff AM, Nissen SE, Artz AS, Li X, Chan A, Patel R, Miller MG, Bhasin S. Liên kết giữa sự tăng số lượng bạch cầu trung tính và đơn nhân do testosterone với các sự kiện huyết khối: Thử nghiệm TRAVERSE. Am Heart J. 2025 Oct;288:77-88. doi: 10.1016/j.ahj.2025.04.004. PMID: 40246046; PMCID: PMC12145252.
- Cirillo F, et al. Liệu pháp thay thế testosterone có thể tăng số lượng tế bào tiền thân nội mô lưu thông ở nam giới có hạ gonad muộn. Andrology. 2013 Jul;1(4):563-9. doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00086.x. PMID: 23653307.
- Salonen R, et al. Số lượng bạch cầu và nguy cơ bệnh tim mạch: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. J Clin Atheroscler. 2023;11(2):45-57.
- Traish AM, et al. Testosterone và bệnh tim mạch: Thách thức và tranh cãi. J Endocrinol. 2020;245(1):37-52.