Những điểm chính
– Trong mộtRCT mù đôi đơn trung tâm về sốc nhiễm khuẩn kháng trị (n = 130), terlipressin bổ trợ tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt được MAP ≥65 mmHg với tổng liều catecholamine tương đương <0.2 mcg/kg/phút sau 6 giờ (22.7% so với 9.4%; P = 0.039).
– Không có sự khác biệt thống kê đáng kể về tỷ lệ tử vong 28 ngày (60.6% terlipressin so với 64.1% giả dược; P = 0.68).
– Tỷ lệ hoại tử chi đầu ngón tay tương tự và tương đối cao ở cả hai nhóm (khoảng 28%), nhấn mạnh lo ngại về an toàn của các thuốc co mạch mạnh.
Nền tảng
Sốc nhiễm khuẩn vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong đơn vị chăm sóc tích cực. Thuốc co mạch được khuyến nghị đầu tiên theo hướng dẫn hiện hành là noradrenaline. Ở bệnh nhân có sốc kháng trị cần hỗ trợ catecholamine tăng dần, việc thêm các thuốc co mạch không phải catecholamine (ví dụ, vasopressin hoặc các chất đồng hợp) là chiến lược phổ biến để khôi phục áp lực động mạch, giảm phơi nhiễm catecholamine và có thể hạn chế tác hại liên quan đến catecholamine.
Terlipressin là một chất đồng hợp vasopressin tổng hợp có hoạt tính V1 mạnh và thời gian bán thải dài hơn so với vasopressin tự nhiên. Nó gây co mạch động mạch và có thể tăng áp lực động mạch trung bình (MAP) và giảm nhu cầu catecholamine. Tuy nhiên, vẫn còn lo ngại về hoại tử khu vực (chi đầu ngón tay, ruột, cơ tim) và tác động chưa rõ ràng đối với các kết quả hướng đến bệnh nhân như tử vong.
Thiết kế nghiên cứu
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành mộtRCT mù đôi, ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược tại một đơn vị chăm sóc tích cực y khoa. Người lớn có sốc nhiễm khuẩn cần catecholamine liều cao (noradrenaline > 0.2 mcg/kg/phút hoặc sử dụng adrenaline) được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận terlipressin bổ trợ hoặc giả dược. Thử nghiệm đã tuyển chọn 130 bệnh nhân (66 terlipressin, 64 giả dược). Đặc điểm cơ bản và mức độ nặng xuất hiện cân đối; liều noradrenaline tương đương trung vị cơ bản là 0.39 mcg/kg/phút ở mỗi nhóm.
Kết quả chính được xác định trước là tỷ lệ bệnh nhân đạt được áp lực động mạch trung bình ≥65 mmHg với tổng liều catecholamine tương đương dưới 0.2 mcg/kg/phút sau 6 giờ từ khi ngẫu nhiên hóa.
Các phát hiện chính và diễn giải
Kết quả chính. Nhiều bệnh nhân hơn trong nhóm terlipressin đạt được kết quả chính sau 6 giờ: 22.7% so với 9.4% trong nhóm giả dược (tỷ lệ rủi ro tương đối [RR] = 1.53, khoảng tin cậy 95% 1.09–2.14; P = 0.039). Điều này đại diện cho sự khác biệt tuyệt đối khoảng 13.3 điểm phần trăm, tương ứng với số lượng cần điều trị (NNT) khoảng 8 để đạt được mục tiêu huyết động/catecholamine này.
Diễn giải lâm sàng: terlipressin bổ trợ tăng khả năng ổn định huyết động sớm được định nghĩa bằng MAP và giảm phơi nhiễm catecholamine. Việc giảm liều catecholamine là hấp dẫn về mặt khái niệm vì phơi nhiễm catecholamine cao liên quan đến các tác dụng phụ (rối loạn nhịp tim, rối loạn chuyển hóa, điều chỉnh miễn dịch), nhưng việc giảm ngắn hạn có dịch chuyển thành cải thiện các kết quả hướng đến bệnh nhân hay không vẫn chưa chắc chắn.
Tử vong và các kết quả hướng đến bệnh nhân. Tỷ lệ tử vong 28 ngày cao ở cả hai nhóm và không có sự khác biệt đáng kể: 60.6% (terlipressin) so với 64.1% (giả dược) (RR = 0.93, khoảng tin cậy 95% = 0.66–1.31; P = 0.68). Không có bằng chứng từ thử nghiệm này rằng terlipressin giảm tử vong.
Diễn giải lâm sàng: mặc dù có tác động có lợi đối với một đại diện huyết động ngắn hạn, terlipressin không thay đổi tỷ lệ sống sót 28 ngày trong nhóm này. Thử nghiệm tương đối nhỏ và có thể thiếu sức mạnh để đánh giá tử vong, mà vẫn cao tổng thể. Mức độ mà việc giảm nhu cầu catecholamine sớm dịch chuyển thành cải thiện tỷ lệ sống sót, thời gian hỗ trợ cơ quan, hoặc các kết quả chức năng vẫn chưa được chứng minh.
Các tín hiệu an toàn. Hoại tử chi đầu ngón tay xảy ra ở 28.8% bệnh nhân trong nhóm terlipressin và 27.4% trong nhóm giả dược (P = 0.86). Các tỷ lệ này đáng chú ý và cao hơn so với tỷ lệ thường được báo cáo cho nhiều thuốc co mạch, mặc dù dân số thử nghiệm có sốc nghiêm trọng và phơi nhiễm thuốc co mạch cao ở cơ bản.
Diễn giải lâm sàng: terlipressin là một thuốc co mạch mạnh và gây lo ngại thực sự về hoại tử khu vực. Trong thử nghiệm này, tỷ lệ hoại tử chi đầu ngón tay tương tự giữa các nhóm—có thể phản ánh tỷ lệ nền cao trong sốc kháng trị—but cần cảnh giác đối với các biến cố hoại tử khi sử dụng các chất đồng hợp V1. Các dữ liệu chi tiết về các điểm cuối hoại tử khác (ví dụ, hoại tử ruột, hoại tử chi cần phẫu thuật, hoại tử cơ tim) không được trình bày trong tóm tắt và nên được xem xét trong báo cáo đầy đủ.
Chú thích về thống kê và báo cáo. Tóm tắt báo cáo RR = 1.53 cho kết quả chính với khoảng tin cậy 95% 1.09–2.14, mặc dù tỷ lệ thô (22.7% so với 9.4%) cho thấy tỷ lệ không điều chỉnh gần 2.4. Sự khác biệt này có thể phản ánh một phân tích đã điều chỉnh (cho các yếu tố cơ bản), một quy ước trình bày, hoặc một vấn đề chép lại trong tóm tắt. Người đọc nên tham khảo văn bản đầy đủ để xác nhận các phương pháp phân tích được sử dụng để đưa ra RR được báo cáo.
Bối cảnh với bằng chứng trước đó
Các thử nghiệm lớn trước đây đã đánh giá vasopressin (hormone tự nhiên) làm thuốc co mạch bổ trợ trong sốc nhiễm khuẩn. Thử nghiệm VASST (Russell et al., NEJM 2008) không tìm thấy lợi ích về tỷ lệ tử vong tổng thể khi thêm vasopressin vào noradrenaline, mặc dù một nhóm phụ có sốc nhẹ hơn có vẻ hưởng lợi. SOAP II (De Backer et al., NEJM 2010) so sánh noradrenaline với dopamine và ưu tiên noradrenaline cho ít rối loạn nhịp tim và kết quả tốt hơn. Hướng dẫn Chiến dịch Sống Sót Sốc推荐使用去甲肾上腺素作为一线治疗，并建议使用固定剂量的加压素作为辅助药物以提高MAP或减少去甲肾上腺素的需求，但没有强有力的证据表明可以降低死亡率。
特利加压素在药理学上与加压素不同（作用时间更长的V1激动剂），并且在小型生理研究中显示出增加MAP和减少儿茶酚胺需求的潜力。然而，直到最近的数据如当前试验，缺乏强大、多中心的临床结果试验。
专家评论和局限性
该试验的优点包括随机化、双盲和招募了有明确定义的难治性休克的重症患者。主要结局客观且具有临床相关性，作为血流动力学和减少儿茶酚胺需求的终点。
关键局限性包括单一中心进行、样本量较小，以及选择早期生理替代指标作为主要终点，而不是以病人为中心的结局（如死亡率、无呼吸机天数、无肾脏替代治疗天数或功能状态）。试验中的高基线血管升压药剂量和高死亡率可能限制其在其他休克严重程度不同的环境中的推广性。两组中意外高的数字缺血发生率需要仔细审查和额外的报告细节（严重程度、是否需要干预、可逆性）。
有待解决的问题包括特利加压素的最佳给药策略（推注与输注、固定剂量与体重调整剂量）、如何识别最有可能受益的患者（生物标志物、血流动力学表型、儿茶酚胺依赖性）以及缺血并发症的安全权衡。从机制上讲，特利加压素的强效缩血管作用可能保持中心灌注压，同时恶化区域灌注；需要开发监测策略和剂量调整算法。
临床意义
对于管理难治性感染性休克的临床医生来说，这项试验表明特利加压素可以在实现早期血流动力学目标和减少儿茶酚胺暴露方面有效。然而，由于没有显示死亡率益处且缺血风险仍然是一个关注点，特利加压素应被视为精心选择患者的救援辅助药物，而不是常规治疗。使用时，临床医生应监测缺血并发症，频繁重新评估外周灌注，并在达到MAP目标后考虑快速减量。
结论
这项随机、安慰剂对照试验表明，对于难治性感染性休克患者，辅助使用特利加压素可以在6小时内增加达到MAP ≥65 mmHg并减少儿茶酚胺剂量的可能性，但未能降低28天死亡率。两组中相似且显著的数字缺血率突显了安全问题和详细不良事件报告的必要性。在特利加压素可以广泛推荐用于难治性感染性休克之前，需要更大规模、多中心的试验，这些试验应有足够的统计功效来评估以病人为中心的结局，并明确最佳剂量、患者选择和安全性监测。
资金来源和ClinicalTrials.gov
试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04339868（2020年4月7日注册）。资金详情未包含在此提供的摘要中；读者应查阅已发表的完整文章以获取资金来源、利益冲突声明和协议细节。
参考文献
1. Tongyoo S, Chayakul C, Aritajati T, Tanyalakmara T. 特利加压素与安慰剂在难治性感染性休克治疗中的对比：一项随机、安慰剂对照试验。Crit Care. 2025年10月21日；29(1):443。doi: 10.1186/s13054-025-05669-0. PMID: 41121365；PMCID: PMC12538821。
2. Russell JA, Walley KR, Singer J, 等；VASST研究者。加压素与去甲肾上腺素输注在感染性休克患者中的比较。N Engl J Med. 2008年8月14日；359(9):877-887。doi:10.1056/NEJMoa071434。
3. De Backer D, Biston P, Devriendt J, 等；SOAP II研究者。多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗中的比较。N Engl J Med. 2010年9月30日；362(9):779-789。doi:10.1056/NEJMoa0907118。
4. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, 等；生存脓毒症运动指南委员会包括儿科小组。生存脓毒症运动：2021年国际脓毒症和感染性休克管理指南。Intensive Care Med. 2021年11月；47(11):1181-1247。doi:10.1007/s00134-021-06506-y。