Nổi bật
• ADP-A2AFP là liệu pháp thụ thể tế bào T tăng cường hiệu suất đầu tiên ở người, nhắm mục tiêu vào AFP trong ung thư gan nguyên phát và ung thư gan dạng dạ dày tiến triển.
• Điều trị bao gồm hóa trị giảm bạch cầu theo sau là truyền tế bào TCR T tế bào được chỉnh sửa.
• Đặc điểm an toàn có thể quản lý được, với hội chứng giải phóng cytokine chủ yếu xảy ra ở mức độ thấp.
• Hiệu quả sơ bộ bao gồm đáp ứng hoàn toàn và một phần, với sự xâm nhập của tế bào TCR T tế bào được chỉnh sửa được quan sát trong mô khối u.
• Liều lượng tương quan với sự giảm AFP trong huyết thanh, hỗ trợ tác động đích sinh học.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư gan nguyên phát tiến triển (HCC) vẫn là một bệnh ác tính thách thức với tiên lượng kém bất chấp các liệu pháp hệ thống hiện tại như sorafenib, lenvatinib và chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch. AFP (alpha-fetoprotein), một kháng nguyên phôi thường xuyên biểu hiện quá mức trong HCC và một số ung thư gan dạng dạ dày, cung cấp một mục tiêu khối u cụ thể tiềm năng cho liệu pháp tế bào T thích nghi. Các liệu pháp miễn dịch mới được thiết kế để định hướng tế bào T chống lại tế bào khối u biểu hiện AFP có thể cung cấp một con đường điều trị mới ở những bệnh nhân mà các phương pháp điều trị chuẩn có lợi ích hạn chế, làm nổi bật nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng trong dân số này.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I mở nhãn, đơn cánh này (NCT03132792) tuyển chọn người trưởng thành đủ tiêu chuẩn HLA và có ung thư gan nguyên phát hoặc ung thư gan dạng dạ dày dương tính với AFP tiến triển không phù hợp cho ghép hoặc cắt bỏ. Bệnh nhân đã tiến triển trên, không tolerable với, hoặc từ chối liệu pháp hệ thống trước đó. Người tham gia trải qua các phác đồ hóa trị giảm bạch cầu bằng cyclophosphamide và fludarabine để tạo môi trường thuận lợi cho tế bào T chuyển giao thích nghi. Sau khi giảm bạch cầu, ADP-A2AFP, một liệu pháp tế bào T tự thân được chỉnh sửa với thụ thể tế bào T tăng cường hiệu suất nhắm mục tiêu vào AFP, được truyền tĩnh mạch. Mục tiêu chính là đánh giá độ an toàn; các điểm cuối phụ quan trọng bao gồm phản ứng lâm sàng được đánh giá theo tiêu chí RECIST v1.1.
Kết quả chính
Hai mươi mốt bệnh nhân nhận ít nhất một liều ADP-A2AFP, trong đó 20 người mắc HCC và 1 người mắc ung thư gan dạng dạ dày. Tất cả bệnh nhân đều trải qua ít nhất một sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn. Đáng chú ý, các sự cố liên quan đến điều trị có cấp độ ≥3 xảy ra ở khoảng 52,4% bệnh nhân. Hội chứng giải phóng cytokine (CRS), một độc tính phổ biến của liệu pháp tế bào T, được quan sát ở sáu bệnh nhân: năm người có CRS nhẹ đến trung bình (cấp độ 1-2), trong khi một người gặp phải một vụ nặng cấp độ 4. Không có cái chết liên quan đến điều trị được báo cáo.
Các đáp ứng tổng thể tốt nhất bao gồm một đáp ứng hoàn toàn và một đáp ứng một phần, dẫn đến tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 9,5%. Bệnh ổn định đạt được ở 12 bệnh nhân, với tám người duy trì bệnh ổn định trong 16 tuần hoặc lâu hơn. Những kết quả này chỉ ra tỷ lệ kiểm soát bệnh vượt quá 60%, điều này rất hứa hẹn trong dân số đã được điều trị nhiều. Phân tích sinh thiết khối u sau điều trị cho thấy sự xâm nhập của tế bào TCR T tế bào ADP-A2AFP và tế bào T CD8+ nội sinh tập trung đặc biệt vào vùng khối u biểu hiện AFP, chỉ ra sự nhắm mục tiêu khối u hiệu quả và khả năng kích hoạt miễn dịch tiềm năng trong vi môi trường khối u.
Ngoài ra, dữ liệu cho thấy mối quan hệ phụ thuộc liều giữa mức độ truyền ADP-A2AFP và sự giảm AFP trong huyết thanh ở bệnh nhân đáp ứng, gợi ý hoạt tính chống khối u đích và khả năng sinh học của cơ chế điều trị.
Bình luận chuyên gia
ADP-A2AFP đại diện cho một bước tiến trong liệu pháp miễn dịch thích nghi cho các bệnh lý dương tính với AFP, một lĩnh vực có nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể. Đặc điểm an toàn phù hợp với mong đợi đối với liệu pháp tế bào T TCR được chỉnh sửa, với CRS và độc tính máu có thể quản lý được thường gặp trong các phác đồ giảm bạch cầu. Các đáp ứng khối u được quan sát, bao gồm một đợt phục hồi hoàn toàn ở bệnh nhân mắc bệnh tiến triển, nhấn mạnh tiềm năng của tế bào TCR T tế bào tăng cường hiệu suất để vượt qua các cơ chế né tránh miễn dịch đặc trưng của các khối u rắn như HCC.
Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng vẫn còn khiêm tốn và cần tối ưu hóa thêm, bao gồm việc lựa chọn bệnh nhân, điều chỉnh hiệu suất TCR và các chiến lược kết hợp để nâng cao hiệu quả và độ bền. Các hạn chế của thử nghiệm bao gồm kích thước mẫu nhỏ, thiết kế đơn cánh và sự khác biệt về các liệu pháp trước đó. Ngoài ra, cần theo dõi dài hạn để đánh giá độ bền của đáp ứng và độc tính muộn.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn I đầu tiên ở người này chứng minh rằng liệu pháp tế bào T TCR ADP-A2AFP là khả thi, có đặc điểm an toàn chấp nhận được và thể hiện dấu hiệu ban đầu của hoạt tính chống khối u trong bệnh nhân ung thư gan nguyên phát và ung thư gan dạng dạ dày tiến triển không đáp ứng với chăm sóc tiêu chuẩn. Sự xâm nhập của tế bào TCR T tế bào được chỉnh sửa vào mô khối u biểu hiện AFP và mối tương quan giữa liều lượng với đáp ứng dấu ấn sinh học cung cấp sự xác nhận sinh học đáng khích lệ. Những kết quả này hỗ trợ việc phát triển lâm sàng và tối ưu hóa thêm các liệu pháp tế bào T thích nghi nhắm mục tiêu vào AFP như một cách tiếp cận điều trị mới cho HCC tiến triển và các bệnh lý liên quan.
Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm được đăng ký dưới số hiệu ClinicalTrials.gov NCT03132792 và đăng lần đầu vào ngày 8 tháng 4 năm 2017. Các nguồn tài trợ không được chi tiết trong bản công bố tham chiếu.
Tài liệu tham khảo
Meyer T, Finn RS, Borad M, et al. Thử nghiệm giai đoạn I của liệu pháp tế bào T TCR ADP-A2AFP ở bệnh nhân mắc ung thư gan nguyên phát hoặc ung thư gan dạng dạ dày tiến triển. J Hepatol. 2025 Th8 12:S0168-8278(25)02404-3. doi: 10.1016/j.jhep.2025.07.033. Epub ahead of print. PMID: 40812667.