Nền tảng
Bệnh Parkinson là một rối loạn thần kinh tiến triển chủ yếu ảnh hưởng đến chuyển động. Các triệu chứng phổ biến bao gồm chậm chạp trong chuyển động, cứng cơ, run và vấn đề về cân bằng và đi lại. Theo thời gian, những triệu chứng này có thể can thiệp vào các hoạt động hàng ngày như mặc quần áo, viết và đứng dậy từ ghế.
Liệu pháp tiêu chuẩn thường nhằm phục hồi tín hiệu dopamine trong não, vì bệnh Parkinson liên quan đến sự mất mát của các tế bào thần kinh sản xuất dopamine. Levodopa vẫn là liệu pháp giảm triệu chứng hiệu quả nhất, nhưng ở một số người bị bệnh sớm, các bác sĩ lâm sàng cũng có thể sử dụng các chất kích thích dopamine. Những loại thuốc này có thể giúp cải thiện chức năng vận động, mặc dù một số có liên quan đến tác dụng phụ như buồn nôn, mệt mỏi, ảo giác hoặc vấn đề kiểm soát xung động.
Tavapadon là một loại thuốc uống mới dùng một lần mỗi ngày. Nó được thiết kế để hoạt động như một chất kích thích chọn lọc D1/D5, có nghĩa là nó nhắm vào một phần khác của hệ thống dopamine so với nhiều chất kích thích dopamine cũ hơn. Trên lý thuyết, tính chọn lọc này có thể cải thiện các triệu chứng vận động đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ liên quan đến việc kích thích D2/D3. Thử nghiệm TEMPO-1 đã được thực hiện để kiểm tra liệu các liều cố định của tavapadon có thể an toàn và hiệu quả cải thiện các triệu chứng ở người lớn bị bệnh Parkinson sớm hay không.
Thiết kế nghiên cứu
TEMPO-1 là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược giai đoạn 3 được thực hiện tại 102 địa điểm ở 12 quốc gia từ tháng 12 năm 2019 đến tháng 6 năm 2024. Người lớn bị bệnh Parkinson sớm đủ điều kiện nếu thời gian mắc bệnh dưới 3 năm và họ chưa từng điều trị hoặc đã nhận ít hơn 3 tháng liệu pháp dopaminergic trước đó.
Tổng cộng 751 người lớn đã được sàng lọc, và 529 người đã được đăng ký và phân nhóm ngẫu nhiên. Người tham gia được phân chia theo tỷ lệ 1:1:1 để nhận tavapadon 5 mg một lần mỗi ngày, tavapadon 15 mg một lần mỗi ngày, hoặc giả dược trong 27 tuần. Điều này được theo sau bởi giai đoạn theo dõi an toàn 4 tuần. Độ tuổi trung bình của người tham gia là 63,7 tuổi, và thời gian mắc bệnh trung bình là 0,7 năm. Phụ nữ chiếm 35,3% dân số nghiên cứu.
Thiết kế mù giúp tối thiểu hóa thiên lệch, và nhóm giả dược cung cấp một so sánh trực tiếp để đánh giá bao nhiêu phần của sự cải thiện quan sát được là do tavapadon thay vì do kỳ vọng hoặc biến đổi tự nhiên của các triệu chứng.
Các nhà nghiên cứu đo lường gì
Kết quả chính là sự thay đổi từ cơ sở đến tuần 26 trong điểm tổng hợp cho phần II và III của Thang đánh giá bệnh Parkinson thống nhất của Hiệp hội Rối loạn Chuyển động (MDS-UPDRS). Phần II phản ánh các khía cạnh vận động của cuộc sống hàng ngày, như mặc quần áo, ăn uống và vệ sinh, trong khi phần III đo lường các kết quả khám nghiệm vận động như run, cứng cơ và chậm chạp. Điểm thấp hơn chỉ ra ít hoặc ít nghiêm trọng hơn các triệu chứng.
Các kết quả phụ quan trọng bao gồm sự thay đổi trong MDS-UPDRS phần II riêng biệt và tỷ lệ người tham gia báo cáo cảm thấy “cải thiện đáng kể” hoặc “cải thiện rất đáng kể” trên Thang đánh giá ấn tượng toàn cầu của bệnh nhân, một thước đo trung tâm bệnh nhân về lợi ích nhận thức tổng thể.
Kết quả chính
Cả hai liều tavapadon đều dẫn đến sự cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong các triệu chứng vận động so với giả dược. Tại tuần 26, người tham gia dùng tavapadon 5 mg có sự giảm 9,7 điểm trong điểm tổng hợp MDS-UPDRS phần II và III, trong khi những người nhận giả dược có sự tăng 1,8 điểm. Sự chênh lệch về điều trị là -11,5 điểm, với khoảng tin cậy 95% từ -13,8 đến -9,2, và kết quả có ý nghĩa thống kê cao (P < .001). Kích thước hiệu ứng chuẩn hóa là lớn, với d = 1,14.
Người tham gia dùng tavapadon 15 mg cũng cho thấy lợi ích đáng kể, với sự giảm 10,2 điểm trong điểm tổng hợp so với sự tăng 1,8 điểm với giả dược. Sự chênh lệch về điều trị là -12,1 điểm, với khoảng tin cậy 95% từ -14,4 đến -9,8, lại một lần nữa với P < .001. Kích thước hiệu ứng tương tự là lớn, với d = 1,20.
Những phát hiện này cho thấy tavapadon đã cải thiện cả gánh nặng chức năng hàng ngày của bệnh Parkinson và các kết quả khám nghiệm vận động được đánh giá. Mặc dù nghiên cứu sử dụng các liều cố định thay vì điều chỉnh liều linh hoạt, cả hai liều đều hiệu quả, và mức độ lợi ích là có ý nghĩa lâm sàng.
An toàn và khả năng dung nạp
Tavapadon có hồ sơ an toàn thuận lợi trong thử nghiệm này. Hầu hết các sự cố bất lợi đều nhẹ đến trung bình và không nghiêm trọng. Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo là buồn nôn, đau đầu và chóng mặt.
Trong số 354 người tham gia nhận tavapadon ở cả hai nhóm liều, buồn nôn xảy ra ở 90 người (25,4%), đau đầu ở 59 người (16,7%) và chóng mặt ở 45 người (12,7%). Đây là các tác dụng phụ quan trọng cần xem xét vì chúng có thể ảnh hưởng đến tuân thủ, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của điều trị. Tuy nhiên, các kết quả an toàn tổng thể là đáng tin cậy, và các tác giả của thử nghiệm báo cáo rằng tavapadon được dung nạp tốt.
Đối với người bị bệnh Parkinson sớm, khả năng dung nạp quan trọng ngang bằng với hiệu quả. Một liệu pháp cải thiện triệu chứng nhưng khó tiếp tục có thể không mang lại lợi ích lâu dài. Lịch trình dùng thuốc một lần mỗi ngày cũng có thể hấp dẫn đối với những người ưa thích các phác đồ đơn giản hơn.
<h3Ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm TEMPO-1 bổ sung vào bằng chứng đang tăng lên rằng việc nhắm mục tiêu chọn lọc các thụ thể dopamine có thể cung cấp một lựa chọn điều trị hữu ích trong bệnh Parkinson sớm. So với giả dược, cả hai liều tavapadon đều cải thiện chức năng vận động trong 27 tuần, và thuốc nói chung được dung nạp tốt.
Nếu các nghiên cứu trong tương lai xác nhận những kết quả này, tavapadon có thể trở thành một lựa chọn bổ sung để kiểm soát triệu chứng trong bệnh Parkinson sớm, đặc biệt là cho những bệnh nhân chưa sử dụng levodopa hoặc có thể hưởng lợi từ một liệu pháp uống một lần mỗi ngày. Nó cũng có thể thu hút các bác sĩ lâm sàng đang tìm kiếm các liệu pháp cân bằng hiệu quả với ít tác dụng phụ liên quan đến dopamine hơn.
Tuy nhiên, nghiên cứu này không trả lời mọi câu hỏi. Thử nghiệm theo dõi người tham gia chỉ hơn nửa năm, nên các tác động lâu dài, tính bền vững của lợi ích và các vấn đề an toàn hiếm gặp vẫn cần được nghiên cứu thêm. Cũng quan trọng là phải biết tavapadon so sánh trực tiếp như thế nào với các liệu pháp hiện có trong thực hành thực tế, bao gồm levodopa và các chất kích thích dopamine cũ hơn.
Hạn chế
Như mọi thử nghiệm lâm sàng, có giới hạn về những gì có thể kết luận. Thời gian nghiên cứu tương đối ngắn đối với một bệnh mãn tính như bệnh Parkinson. Dân số bao gồm người lớn bị bệnh sớm, vì vậy các kết quả có thể không áp dụng cho những người có các triệu chứng tiến triển hơn. Ngoài ra, người tham gia được giám sát chặt chẽ trong một môi trường thử nghiệm, điều này có thể有时会产生与日常临床护理不同的结果。
另一个限制是，报告的主要结果集中在症状改善和短期耐受性上，而不是长期生活质量、疾病进展或额外用药时间。这些是在选择神经退行性疾病治疗方法时的重要考虑因素。
结论
在TEMPO-1随机临床试验中，与安慰剂相比，每天一次的tavapadon固定剂量5 mg和15 mg改善了早期帕金森病成人患者的运动症状。治疗总体上耐受良好，最常见的不良事件是恶心、头痛和头晕。
总体而言，研究表明tavapadon可能为早期帕金森病提供一个有前景的新选择，结合有意义的症状缓解和良好的短期安全性。进一步的研究将需要确定其在帕金森病护理中的长期作用。
试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT04201093。
引用
Pahwa R, Moro E, Espay AJ, Evans A, Saint-Hilaire M, Torres-Russotto D, Sanchez R, Leoni M, Duvvuri S, Combs C, Chang I, Tringali S, Boiser J, Zadikoff C, Antonini A. 固定剂量tavapadon用于早期帕金森病：一项随机临床试验。JAMA Neurology. 2026;83(5):452-460. PMID: 41860533。