Liệu pháp tế bào gốc cho bệnh rò hậu môn phức tạp: Tại sao Thử nghiệm ADMIRE CD II không đạt mục tiêu

Liệu pháp tế bào gốc cho bệnh rò hậu môn phức tạp: Tại sao Thử nghiệm ADMIRE CD II không đạt mục tiêu

Những điểm nổi bật

• Thử nghiệm giai đoạn 3 ADMIRE CD II không đạt được điểm cuối chính, không có sự khác biệt thống kê đáng kể về tỷ lệ thuyên giảm kết hợp giữa nhóm darvadstrocel và nhóm giả dược sau 24 tuần.
• Thuyên giảm đạt được ở 48.8% nhóm darvadstrocel so với 46.3% nhóm giả dược, nhóm này đã nhận được phẫu thuật đóng kín theo tiêu chuẩn.
• Tỷ lệ đáp ứng giả dược cao (46.3%) trong thử nghiệm này vượt xa tỷ lệ thấy trong các nghiên cứu trước đó, có thể che lấp hiệu quả điều trị của phân tán tế bào gốc.
• Hồ sơ an toàn vẫn nhất quán với các phát hiện trước đây, không có tín hiệu an toàn mới hoặc tăng nguy cơ các sự kiện không mong muốn xuất hiện trong quá trình điều trị.

Giới thiệu: Gánh nặng của bệnh rò hậu môn phức tạp trong bệnh Crohn

Bệnh rò hậu môn là một trong những biến chứng khó chịu và khó điều trị nhất của bệnh Crohn (CD). Ảnh hưởng đến khoảng 25% bệnh nhân trong suốt cuộc đời, những đường rò phức tạp giữa trực tràng và da hậu môn gây đau đớn, tiết dịch và mất kiểm soát đại tiện, ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống. Các chiến lược quản lý hiện tại—bao gồm kháng sinh, thuốc ức chế miễn dịch và liệu pháp chống TNF—thường không đạt được đóng kín lâu dài. Ngay cả với các sinh phẩm tiên tiến, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn không đáp ứng, thường phải đối mặt với các thủ thuật phẫu thuật xâm lấn lặp đi lặp lại như đặt seton, ghép niêm mạc tiến triển hoặc, trong trường hợp nghiêm trọng, tạo stoma vĩnh viễn.

Darvadstrocel (trước đây là Cx601) đã nổi lên như một giải pháp hứa hẹn. Là liệu pháp tế bào gốc từ mô mỡ (eASC) đồng loại, nó được thiết kế để điều chỉnh môi trường viêm địa phương và thúc đẩy lành tổ chức. Thử nghiệm ADMIRE CD ban đầu ở châu Âu và Israel đã cung cấp bằng chứng cấp cao đầu tiên về hiệu quả, dẫn đến việc phê duyệt sản phẩm ở một số khu vực. Tuy nhiên, để xác nhận các kết quả này trong một dân số rộng lớn và đa dạng hơn, bao gồm Bắc Mỹ, thử nghiệm ADMIRE CD II đã được khởi xướng. Kết quả của thử nghiệm xác nhận giai đoạn 3 này cung cấp cái nhìn quan trọng, mặc dù buồn bã, về thách thức trong việc điều trị tình trạng này.

Thiết kế nghiên cứu: Khung của ADMIRE CD II

ADMIRE CD II (NCT03279081) là một thử nghiệm giai đoạn 3, ngẫu nhiên, có giả dược, được tiến hành tại nhiều trung tâm ở châu Âu, Israel và Bắc Mỹ. Nghiên cứu đã tuyển dụng 568 người lớn mắc bệnh CD và bệnh rò hậu môn phức tạp, đặc trưng bởi không quá hai lỗ nội và ba lỗ ngoại. Tất cả người tham gia đều đã từng không đáp ứng đủ với các liệu pháp thông thường, bao gồm thuốc ức chế miễn dịch hoặc sinh phẩm.

Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận hoặc một liều điều trị cục bộ darvadstrocel (120 triệu tế bào gốc) hoặc giả dược (dung dịch đệm vô khuẩn). Một khía cạnh quan trọng của thiết kế nghiên cứu là cả hai nhóm đều trải qua chuẩn bị phẫu thuật chuẩn dưới gây mê toàn thân. Điều này bao gồm việc nạo vét các đường rò và đóng kín lỗ nội—một thủ thuật mang tính trị liệu.

Điểm cuối chính được định nghĩa là ‘thuyên giảm kết hợp’ sau 24 tuần. Điều này yêu cầu hai thành phần: đóng kín lâm sàng tất cả các lỗ ngoại đã điều trị (không có dịch tiết khi ấn nhẹ bằng ngón tay) và không có khối dịch lớn hơn 2 cm trên MRI trung tâm mù. Các điểm cuối phụ quan trọng bao gồm thuyên giảm lâm sàng (đóng kín lỗ ngoại mà không cần MRI) và thời gian đến thuyên giảm lâm sàng.

Kết quả của ADMIRE CD II: Một thế bế tắc thống kê

Kết quả thử nghiệm, gần đây được công bố trên Gastroenterology, cho thấy điểm cuối chính không được đạt. Sau 24 tuần, 138 trên 283 bệnh nhân (48.8%) trong nhóm darvadstrocel đạt thuyên giảm kết hợp. Trong nhóm giả dược, 132 trên 285 bệnh nhân (46.3%) đạt cùng một điểm cuối. Sự khác biệt về hiệu quả điều trị ước tính chỉ là 2.4% (95% CI, -5.8 đến 10.6; P = .571), không chứng minh được sự vượt trội của liệu pháp tế bào gốc.

Các kết quả phụ phản ánh các phát hiện chính. Thuyên giảm lâm sàng sau 24 tuần đạt được ở 55.5% nhóm darvadstrocel và 52.6% nhóm giả dược (P = .515). Thời gian trung bình đến thuyên giảm lâm sàng cũng không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (P = .374). Mặc dù không có sự phân biệt về hiệu quả, nghiên cứu đã xác nhận độ an toàn của sản phẩm; các sự kiện không mong muốn xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) xảy ra ở 73.0% nhóm darvadstrocel và 73.4% nhóm giả dược, phần lớn là nhẹ hoặc liên quan đến bệnh nền.

Bình luận chuyên gia: Giải thích tỷ lệ đáp ứng giả dược cao

Đặc điểm nổi bật nhất của ADMIRE CD II là tỷ lệ đáp ứng cao bất thường trong nhóm giả dược. Trong thử nghiệm ADMIRE CD ban đầu, tỷ lệ thuyên giảm nhóm giả dược khoảng 34%. Trong thử nghiệm thứ hai, gần một nửa nhóm giả dược lành. Nhóm ‘giả dược’ này, tuy nhiên, không phải là không được điều trị; họ đã trải qua nạo vét mạnh mẽ và đóng kín lỗ nội. Thành công của can thiệp phẫu thuật chuẩn này có thể đã tạo ra một ‘hiệu ứng trần’, khiến việc chứng minh lợi ích tăng thêm từ việc bổ sung tế bào gốc trở nên khó khăn về mặt thống kê.

Các bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu đang tranh luận về các yếu tố có thể đã ảnh hưởng đến kết quả này:

1. Sự xuất sắc của phẫu thuật so với hiệu quả của tế bào

Sự chuẩn hóa nghiêm ngặt của chuẩn bị phẫu thuật (nạo vét và đóng kín) tại tất cả các địa điểm có thể đã nâng cao tiêu chuẩn chăm sóc đến mức hiệu quả sinh học bổ sung của tế bào gốc bị phai nhạt. Trong thực tế lâm sàng, việc đóng kín lỗ nội mà không có liệu pháp tế bào thường có tỷ lệ thành công thấp hơn, cho thấy rằng tập trung vào kiểm soát chất lượng phẫu thuật trong thử nghiệm đã rất hiệu quả.

2. Độ dị biệt của dân số

Sự tham gia của các địa điểm ở Bắc Mỹ đã giới thiệu một dân số bệnh nhân khác biệt và có thể các mẫu thực hành khác so với nghiên cứu tập trung vào châu Âu ban đầu. Sự biến đổi trong hoạt động bệnh nền hoặc tiếp xúc trước đó với sinh phẩm có thể đã đóng vai trò, mặc dù cần phân tích nhóm con để làm rõ điều này.

3. Độ phức tạp của sinh học rò

Sinh học nền của rò Crohn nổi tiếng là đa dạng. Mặc dù tế bào gốc mạc đệm là những điều hòa miễn dịch mạnh, hiệu quả của chúng có thể phụ thuộc vào một môi trường viêm cụ thể không đồng nhất trong tất cả 568 người tham gia. Việc xác định các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng thuận lợi đối với liệu pháp tế bào vẫn là một khoảng trống nghiên cứu ưu tiên cao.

Kết luận: Tương lai của liệu pháp tế bào trong bệnh IBD

Sự thất bại của ADMIRE CD II trong việc đạt được điểm cuối chính là một bước lùi đáng kể đối với việc áp dụng lâm sàng darvadstrocel ở Bắc Mỹ. Tuy nhiên, thử nghiệm cung cấp dữ liệu quý giá. Nó nhấn mạnh tầm quan trọng của chuẩn bị phẫu thuật trong quản lý rò và làm nổi bật khó khăn trong việc chứng minh hiệu quả của các sinh phẩm tiên tiến khi nhóm đối chứng hoạt động tốt.

Đối với bệnh nhân, kết quả này là một lời nhắc nhở rằng mặc dù liệu pháp tế bào gốc an toàn, nó chưa phải là ‘viên đạn bạc’ cho mọi trường hợp bệnh rò hậu môn phức tạp. Tiến về phía trước, trọng tâm phải chuyển sang việc xác định các kiểu bệnh cụ thể của bệnh Crohn nào có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ can thiệp tế bào và liệu kết hợp tế bào gốc với các liệu pháp tiên tiến khác có thể mang lại kết quả tốt hơn so với đơn liệu pháp hay không.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Thử nghiệm ADMIRE CD II được tài trợ bởi Takeda Pharmaceuticals. Nghiên cứu đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số hiệu NCT03279081 (được đề cập trong một số báo cáo là NCT002209456).

Tham khảo

1. Colombel JF, Garcia Olmo D, Chen ST, et al. Darvadstrocel in Patients With Crohn’s Disease With Complex Perianal Fistulas: The ADMIRE CD II Phase 3 Randomized Trial. Gastroenterology. 2026. PMID: 41790076.
2. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease (ADMIRE-CD): a phase 3, randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016;388(10051):1281-1290.
3. Gecse KB, Bemelman W, Khanna R, et al. Toward standardised management of inflammatory bowel disease-related rectovaginal fistulas: an ECCO novelty. J Crohns Colitis. 2015;9(2):176-181.