Tổng quan
1. Thử nghiệm giai đoạn 2 SPRING-01 đã chứng minh rằng liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể kết hợp xạ trị ngắn hạn, sintilimab (một chất ức chế PD-1), và capecitabine-oxaliplatin đã tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý so với hóa trị liệu đơn thuần trong ung thư trực tràng tiến triển cục bộ.
2. Độ an toàn của phác đồ điều trị có thể quản lý được, với tỷ lệ các sự cố bất lợi cấp 3-4 tương đương giữa các nhóm, mặc dù các sự cố bất lợi nghiêm trọng cao hơn với liệu pháp miễn dịch.
3. Thử nghiệm cung cấp bằng chứng thuyết phục để tích hợp liệu pháp miễn dịch vào các giao thức tiền phẫu thuật cho một số bệnh nhân ung thư trực tràng.
Nền tảng lâm sàng và gánh nặng bệnh tật
Ung thư đại trực tràng vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Ung thư trực tràng, đặc biệt ở dạng tiến triển cục bộ (lâm sàng T3-4 hoặc N+), đặt ra những thách thức điều trị đáng kể do nguy cơ tái phát cục bộ, di căn tiến triển và biến chứng liên quan đến điều trị. Quản lý tiêu chuẩn đã tiến triển để bao gồm hóa xạ trị tiền phẫu thuật, chủ yếu nhằm cải thiện khả năng cắt bỏ và giảm tái phát. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý (pCR)—một thay thế cho kiểm soát bệnh kéo dài và cải thiện sống sót—vẫn chưa đạt yêu cầu ở nhiều bệnh nhân. Có nhu cầu cấp thiết đối với các chiến lược có thể tăng cường đáp ứng khối u, giảm giai đoạn, và cuối cùng là kết quả lâu dài.
Phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm SPRING-01 là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, giai đoạn 2, đơn trung tâm được thực hiện tại Bệnh viện Tỉnh Sơn Đông, Trung Quốc. Các bệnh nhân đủ điều kiện tuổi từ 18-85, có ung thư tuyến trực tràng tiến triển cục bộ chưa được điều trị, được xác nhận bằng sinh thiết, có ít nhất một yếu tố nguy cơ cao (T3-4, N1+, xâm lấn mạch máu ngoài thành, xâm lấn màng cơ trực tràng, hoặc di căn hạch bên), và trạng thái hoạt động ECOG 0-1.
Các bệnh nhân được ngẫu nhiên (1:1) vào hai nhóm:
– Nhóm thí nghiệm: Xạ trị ngắn hạn (5 × 5 Gy trong 5 ngày) sau đó là sáu chu kỳ capecitabine-oxaliplatin và sintilimab (200 mg/m2 mỗi 3 tuần).
– Nhóm đối chứng: Xạ trị ngắn hạn sau đó là sáu chu kỳ capecitabine-oxaliplatin đơn thuần.
Cả hai nhóm đều được cắt bỏ toàn bộ mô trực tràng (TME) 2-3 tuần sau khi hoàn thành liệu pháp toàn thân. Điểm kết thúc chính là tỷ lệ pCR trong quần thể điều trị theo ý định. Điểm kết thúc phụ bao gồm biến cố sau phẫu thuật, sự cố bất lợi, và sự cố bất lợi nghiêm trọng. Phân tích bệnh lý và dữ liệu được che giấu phân bổ.
Kết quả chính
Trong số 116 bệnh nhân được sàng lọc, 98 người được ngẫu nhiên (49 người mỗi nhóm). Quần thể nghiên cứu chủ yếu là nam giới (69%) và tất cả các bệnh nhân đều là người châu Á, phản ánh dân số địa phương. Thời gian theo dõi trung bình là 25 tháng (IQR 20-32).
– Tỷ lệ pCR là 59.2% (95% CI, 45.4-72.9) trong nhóm sintilimab cộng capecitabine-oxaliplatin so với 32.7% (95% CI, 19.5-45.8) trong nhóm đối chứng (p=0.015), một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê và lâm sàng.
– Biến cố sau phẫu thuật xảy ra ở 24% bệnh nhân trong nhóm thí nghiệm so với 11% trong nhóm đối chứng.
– Sự cố bất lợi liên quan đến điều trị phổ biến (trên 90% trong cả hai nhóm), với sự cố cấp 3-4 ở 33% (nhóm sintilimab) và 35% (nhóm đối chứng); giảm tiểu cầu là độc tính nghiêm trọng phổ biến nhất.
– Sự cố bất lợi nghiêm trọng cao hơn trong nhóm sintilimab (31% so với 18%). Một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị xảy ra trong nhóm đối chứng (shock nhiễm khuẩn do ứ trệ ruột); không có trường hợp nào xảy ra trong nhóm sintilimab.
Tổng cộng, việc thêm sintilimab vào liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể đã tăng pCR lên 26.5 điểm phần trăm, một kết quả nổi bật trong bối cảnh liệu pháp tiền phẫu thuật ung thư trực tràng.
Những hiểu biết về cơ chế và tính hợp lý sinh học
Liệu pháp miễn dịch sử dụng chất ức chế PD-1 như sintilimab đã cách mạng hóa chăm sóc ung thư, đặc biệt là trong các khối u có gánh nặng đột biến cao hoặc thiếu sửa chữa không phù hợp. Xạ trị được biết là làm tăng tính miễn dịch của khối u, có thể tăng cường xâm nhập của tế bào T độc tính và cải thiện trình bày kháng nguyên. Hiệu ứng đồng thời được giả định giữa xạ trị và ức chế PD-1 nhằm chuyển đổi môi trường vi khối u “lạnh” về mặt miễn dịch của hầu hết các ung thư trực tràng thành một môi trường “nóng” hơn, phản ứng tốt hơn. Sự tăng tỷ lệ pCR được quan sát hỗ trợ cơ chế này, mặc dù cần thêm các nghiên cứu dịch chuyển để làm rõ các dấu hiệu sinh học dự đoán đáp ứng.
Bình luận chuyên gia
Hướng dẫn hiện hành từ các tổ chức như NCCN và ESMO khuyến nghị các tiếp cận đa phương thức tiền phẫu thuật cho ung thư trực tràng tiến triển cục bộ nhưng chưa ủng hộ liệu pháp miễn dịch ngoài bối cảnh thiếu sửa chữa không phù hợp. Thử nghiệm SPRING-01 cung cấp dữ liệu triển vọng hỗ trợ vai trò của liệu pháp miễn dịch trong một quần thể bệnh nhân rộng hơn.
Theo ý kiến chuyên gia, tỷ lệ pCR ấn tượng có ý nghĩa lâm sàng, vì pCR tương quan với giảm tái phát và cải thiện sống sót lâu dài. Tuy nhiên, sự tăng biến cố sau phẫu thuật và sự cố bất lợi nghiêm trọng đòi hỏi lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và quản lý tiền và hậu phẫu chặt chẽ.
Tranh cãi và hạn chế
SPRING-01 là một nghiên cứu đơn trung tâm, mở, với kích thước mẫu tương đối nhỏ và dân số đồng nhất về chủng tộc (người châu Á), có thể hạn chế khả năng áp dụng cho các bối cảnh khác. Thiết kế mở có thể gây ra thiên lệch trong quản lý tiền và hậu phẫu, mặc dù đã sử dụng đánh giá bệnh lý che giấu. Dữ liệu sống sót và chất lượng cuộc sống dài hạn chưa chín muồi. Ngoài ra, độc tính tăng thêm của việc thêm liệu pháp miễn dịch, đặc biệt là về biến cố và sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch, cần được nghiên cứu thêm. Thử nghiệm không phân tầng theo kiểu phân tử (ví dụ, tình trạng sửa chữa không phù hợp), có thể ảnh hưởng đến đáp ứng liệu pháp miễn dịch.
Kết luận
Thử nghiệm SPRING-01 cung cấp bằng chứng vững chắc rằng liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể với xạ trị ngắn hạn, sintilimab, và capecitabine-oxaliplatin đáng kể cải thiện tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý trong ung thư trực tràng tiến triển cục bộ, với mức độ an toàn chấp nhận được. Những kết quả này hỗ trợ việc nghiên cứu thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm lớn hơn và đề xuất một sự thay đổi tiềm năng trong quản lý tiền phẫu thuật, đặc biệt cho bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu hiệu sinh học, kết quả dài hạn, và các chiến lược giảm độc tính.
Tham khảo
1. Tian F, Dai H, Sha D, Yu Y, Jing H, Sun C, Shang L, Liu Y, Feng R, Li J, Liu H, Chen Y, Shi Y, Wang J, Zhuo H, Zhang X, Lian G, Chong W, Chen H, Yang Z, Li L, Jing C. Liệu pháp tiền phẫu thuật tổng thể với xạ trị ngắn hạn sau đó là sintilimab cộng capecitabine-oxaliplatin so với xạ trị ngắn hạn sau đó là capecitabine-oxaliplatin ở bệnh nhân ung thư trực tràng tiến triển cục bộ (SPRING-01): Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở, giai đoạn 2, đơn trung tâm. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1043-1054. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00286-4. Epub 2025 Jul 8. PMID: 40645192.
2. National Comprehensive Cancer Network. Hướng dẫn lâm sàng NCCN về Ung thư trực tràng. Phiên bản 2.2024.
3. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, et al. Ung thư trực tràng: Hướng dẫn lâm sàng ESMO cho chẩn đoán, điều trị và theo dõi. Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv22-iv40.