Các chất ức chế SGLT2 bảo vệ thận trên phạm vi rộng: Có lợi ngay cả ở giai đoạn 4 bệnh thận mạn tính và protein niệu tối thiểu

Những điểm chính

– Phân tích tổng hợp của 10 thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm đối chứng giả dược (SMART-C; n=70.361) cho thấy các chất ức chế SGLT2 làm giảm tiến triển của CKD khoảng 38% (HR 0,62) và suy thận khoảng 34% (HR 0,66).

– Lợi ích nhất quán trong tất cả các nhóm eGFR ban đầu, bao gồm eGFR <30 mL/phút/1,73 m2 (giai đoạn 4 CKD) và trong tất cả các mức độ UACR, bao gồm normoprotein niệu (≤30 mg/g).

– Các chất ức chế SGLT2 làm chậm sự suy giảm hàng năm của eGFR trong tất cả các nhóm con và cho thấy hướng tác động nhất quán ở những người tham gia có và không có tiểu đường.

Nền tảng và gánh nặng bệnh tật

Bệnh thận mạn tính (CKD) ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên toàn cầu và là nguyên nhân chính gây ra bệnh tim mạch, suy thận và chi phí y tế. Trong lịch sử, việc ức chế hệ thống renin–angiotensin (RAS) đã là nền tảng để làm chậm tiến triển của CKD, với lợi ích lớn nhất ở những bệnh nhân có protein niệu cao. Các chất ức chế sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) được phát triển như các tác nhân hạ đường huyết nhưng, trong thập kỷ qua, đã cho thấy các lợi ích tim thận tái hiện vượt quá kiểm soát đường huyết. Các thử nghiệm ngẫu nhiên sớm đã chứng minh khả năng bảo vệ thận trong các nhóm dân số được chọn; sự không chắc chắn vẫn tồn tại về hiệu quả ở những bệnh nhân có bệnh thận mạn tính giai đoạn 4 (eGFR <30 mL/phút/1,73 m2) và ở những người có ít hoặc không có protein niệu.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Hợp tác phân tích tổng hợp SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium (SMART-C) đã tổng hợp dữ liệu cấp độ thử nghiệm cá nhân và dữ liệu cấp độ thử nghiệm từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược về các chất ức chế SGLT2 đáp ứng các tiêu chí được xác định trước (chỉ định nhãn để giảm tiến triển của CKD, ≥500 người tham gia mỗi nhóm, ≥6 tháng theo dõi). Mười thử nghiệm đã đóng góp, tổng cộng 70.361 người tham gia với các chỉ định khác nhau (tiểu đường tuýp 2, CKD, suy tim). Kết quả thận chính là tiến triển của CKD, được định nghĩa là suy thận, giảm ≥50% eGFR, hoặc tử vong do suy thận. Kết quả phụ bao gồm độ dốc hàng năm của eGFR và suy thận đơn lẻ. Hiệu quả điều trị của các thử nghiệm riêng lẻ được kết hợp bằng phân tích tổng hợp trọng số nghịch đảo phương sai. Phân tích nhóm đã được xác định trước cho eGFR ước tính ban đầu và tỷ lệ protein niệu-to-creatinine (UACR).

Các phát hiện chính

Dân số: Độ tuổi trung bình 64,8 tuổi; 35,0% nữ. Trong nhóm tổng hợp, có 2.314 sự kiện tiến triển CKD (3,3%) và 988 sự kiện suy thận (1,4%).

Kết quả tổng hợp thận chính (tiến triển CKD)

Điều trị bằng chất ức chế SGLT2 đã giảm nguy cơ tiến triển của CKD từ 40,3 xuống 25,4 sự kiện trên 1.000 năm bệnh nhân (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,62; KTC 95%, 0,57–0,68). Lợi ích nhất quán trong tất cả các nhóm eGFR ban đầu:

• eGFR ≥60 mL/phút/1,73 m2: HR 0,61 (KTC 95%, 0,52–0,71)
• eGFR 45 đến <60: HR 0,57 (KTC 95%, 0,47–0,70)
• eGFR 30 đến <45: HR 0,64 (KTC 95%, 0,54–0,75)
• eGFR <30 (giai đoạn 4): HR 0,71 (KTC 95%, 0,60–0,83)

Không có xu hướng thống kê đáng kể giữa các nhóm eGFR (P cho xu hướng = 0,16), chỉ ra rằng nguy cơ giảm tương đối giống nhau trên phạm vi chức năng thận. Mặc dù các ước lượng điểm thay đổi, các khoảng tin cậy chồng lấn và ủng hộ điều trị trong tất cả các nhóm eGFR, bao gồm cả giai đoạn 4 CKD.

Tác động theo protein niệu (UACR)

Các chất ức chế SGLT2 làm giảm tiến triển của CKD trong tất cả các nhóm UACR:

• UACR ≤30 mg/g (normoprotein niệu): HR 0,58 (KTC 95%, 0,44–0,76)
• UACR >30–300 mg/g (protein niệu vi thể): HR 0,74 (KTC 95%, 0,57–0,96)
• UACR >300 mg/g (protein niệu đại thể): HR 0,57 (KTC 95%, 0,52–0,64)

P cho xu hướng = 0,49, chỉ ra rằng không có sự tương tác rõ ràng giữa protein niệu ban đầu và lợi ích tương đối.

Kết quả suy thận và độ dốc eGFR

Các chất ức chế SGLT2 cũng làm giảm suy thận đơn lẻ (HR 0,66; KTC 95%, 0,58–0,75). Trong tất cả các nhóm eGFR và UACR, điều trị làm chậm sự suy giảm hàng năm của eGFR so với giả dược; mô hình này tiếp tục tồn tại khi phân tích được phân tầng theo tình trạng tiểu đường, chứng minh lợi ích ở những bệnh nhân có và không có tiểu đường.

Cân nhắc về lợi ích lâm sàng và tuyệt đối

Các nguy cơ giảm tương đối có ý nghĩa lâm sàng trên toàn dân số. Lợi ích tuyệt đối sẽ thay đổi tùy theo nguy cơ ban đầu: những bệnh nhân có eGFR thấp hơn hoặc protein niệu cao hơn có tỷ lệ sự kiện ban đầu cao hơn và do đó có sự giảm tuyệt đối lớn hơn. Điều quan trọng là, ngay cả những người tham gia có protein niệu ban đầu thấp hoặc giai đoạn 4 CKD—nhóm thường bị loại trừ khỏi các thử nghiệm sớm hoặc được coi là ít có khả năng hưởng lợi—đã cho thấy tốc độ tiến triển giảm.

An toàn, khả năng dung nạp và các cân nhắc thực tế

Mặc dù bài báo SMART-C tập trung vào hiệu quả trên các nhóm thận, dữ liệu an toàn đã được thiết lập từ chương trình SGLT2 vẫn liên quan. Các tác dụng phụ đã biết bao gồm tăng nguy cơ nhiễm nấm cơ quan sinh dục và, hiếm khi, ceton niệu tiểu đường (chủ yếu ở bệnh nhân phụ thuộc insulin hoặc tiểu đường tuýp 1). Sự sụt giảm eGFR cấp tính sau khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế SGLT2 là điển hình và thường ổn định thành sự suy giảm chậm hơn dài hạn; hiệu ứng động học này không nên, trong hầu hết các trường hợp, dẫn đến ngừng thuốc. Sự thiếu hụt thể tích và hạ huyết áp có thể xảy ra, đặc biệt ở những bệnh nhân đang dùng liều cao lợi tiểu—cần theo dõi và điều chỉnh liều tạm thời nếu cần. Điều quan trọng là, hiệu quả hạ đường huyết giảm khi eGFR thấp hơn, nhưng bảo vệ tim thận vẫn tiếp tục, hỗ trợ việc sử dụng để bảo vệ cơ quan độc lập với việc hạ đường huyết.

Bình luận chuyên gia và khả năng giải thích sinh học

Những phát hiện này phù hợp với một cơ sở lý thuyết và lâm sàng ngày càng tăng. Các cơ chế mà các chất ức chế SGLT2 bảo vệ thận bao gồm khôi phục phản hồi ống thận-tubulo cầu thận dẫn đến giảm áp lực nội cầu thận; lợi niệu và hạ huyết áp; cải thiện môi trường chuyển hóa; giảm viêm, thiếu oxy và xơ hóa thận; và các hiệu ứng động học và thần kinh nội tiết thuận lợi. Sự nhất quán trên eGFR và UACR cho thấy nhiều cơ chế hội tụ ngoài việc kiểm soát đường huyết đơn giản.

Từ góc độ chính sách lâm sàng, phân tích tổng hợp SMART-C củng cố lập luận cho việc mở rộng sử dụng chất ức chế SGLT2 cho những bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển CKD bất kể protein niệu ban đầu hoặc giai đoạn suy thận, đồng thời chú ý đến chỉ dẫn quy định và các cân nhắc an toàn cá nhân.

Hạn chế và khả năng tổng quát

Các hạn chế chính bao gồm sự khác biệt giữa các thử nghiệm đóng góp về tiêu chí tuyển dụng, các liệu pháp nền và xác định điểm cuối. Mặc dù phân tích tổng hợp tổng hợp số lượng lớn, số lượng sự kiện tuyệt đối trong một số nhóm (đặc biệt là eGFR rất thấp không có protein niệu) vẫn còn hạn chế, và các thử nghiệm khác nhau về đại diện của dân số không phải da trắng và phụ nữ. Kết quả và an toàn dựa trên thử nghiệm và có thể không hoàn toàn phản ánh thực hành thông thường, nơi tuân thủ và sự tương tác của bệnh đồng mắc khác nhau. Cuối cùng, chỉ dẫn quy định thay đổi theo tác nhân và khu vực; các bác sĩ phải cân nhắc bằng chứng từ thử nghiệm với hướng dẫn kê đơn địa phương.

Nghĩa lâm sàng và khuyến nghị thực hành

Đối với các bác sĩ quản lý bệnh nhân mắc tiểu đường tuýp 2, CKD hoặc suy tim, phân tích tổng hợp này cung cấp bằng chứng vững chắc rằng các chất ức chế SGLT2 giảm tiến triển của CKD và suy thận trên toàn phạm vi chức năng thận ban đầu và protein niệu. Các bước thực tế bao gồm:

• Xem xét việc khởi động hoặc tiếp tục sử dụng chất ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân đủ điều kiện có nguy cơ tiến triển CKD, thậm chí khi eGFR ở phạm vi giai đoạn 4, sau khi đánh giá các rủi ro tiềm ẩn và chỉ dẫn địa phương.
• Dự kiến ​​sự sụt giảm eGFR sớm (thường nhỏ và tạm thời) và theo dõi chức năng thận và tình trạng thể tích; không dừng thuốc một cách tự động nếu sự suy giảm không đáng lo ngại về mặt lâm sàng.
• Tiếp tục ức chế RAS khi có thể chịu đựng được—chất ức chế SGLT2 bổ sung cho ức chế RAS để bảo vệ thận.
• Theo dõi các tác dụng phụ đã biết (nhiễm nấm cơ quan sinh dục, thiếu hụt thể tích, ceton niệu ở bệnh nhân nhạy cảm) và cung cấp tư vấn dự kiến.

Các khoảng trống nghiên cứu và chính sách

Các câu hỏi còn lại bao gồm ngưỡng khởi động tối ưu dưới các nhãn quy định khác nhau, an toàn dài hạn ở bệnh thận mạn tính giai đoạn 4 sau thời gian theo dõi thử nghiệm, hiệu quả thực tế trong các dân số chưa được đại diện, và so sánh trực tiếp giữa các chất ức chế SGLT2. Nghiên cứu triển khai để cải thiện quyền truy cập và sử dụng công bằng là quan trọng vì lợi ích tuyệt đối lớn nhất tích lũy ở các dân số có nguy cơ cao thường gặp phải các rào cản trong chăm sóc.

Kết luận

Phân tích tổng hợp SMART-C (Neuen et al., JAMA 2025) tổng hợp bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên rộng rãi để cho thấy các chất ức chế SGLT2 giảm tiến triển của CKD và suy thận trên các mức độ eGFR và protein niệu, bao gồm cả giai đoạn 4 CKD và bệnh nhân có protein niệu tối thiểu. Những kết quả này hỗ trợ việc sử dụng rộng rãi hơn của chất ức chế SGLT2 để bảo vệ thận, dựa trên các yếu tố cá nhân và hướng dẫn quy định, và nhấn mạnh vai trò biến đổi của lớp thuốc này trong nephrology và chăm sóc tim-métabolism.

Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov

Hợp tác phân tích tổng hợp SMART-C trích dẫn tài trợ thử nghiệm và công bố trong mỗi thử nghiệm được bao gồm. Các thử nghiệm riêng lẻ có sự hỗ trợ đa dạng từ ngành công nghiệp và công cộng; người đọc nên tham khảo các bản công bố thử nghiệm gốc để biết chi tiết về tài trợ và xung đột lợi ích cụ thể. Các mã định danh ClinicalTrials.gov và các giao thức thử nghiệm chi tiết có sẵn trong các bản công bố thử nghiệm gốc được tham chiếu bên dưới.

Tham khảo

1. Neuen BL, Fletcher RA, Anker SD, et al; SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium (SMART-C). SGLT2 Inhibitors and Kidney Outcomes by Glomerular Filtration Rate and Albuminuria: A Meta-Analysis. JAMA. 2025 Nov 7. doi:10.1001/jama.2025.20834. PMID: 41203232.

2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–2306. (Thử nghiệm CREDENCE)

3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. (DAPA-CKD)

4. Heerspink HJL, Desai M, Kitzman DW, et al. Empagliflozin and Kidney Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023; (EMPA-KIDNEY).

5. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019;393(10166):31–39.

6. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022. (Các tuyên bố hướng dẫn về bảo vệ thận tiến triển khi có bằng chứng mới.)

Lưu ý: Người đọc nên tham khảo các báo cáo thử nghiệm riêng lẻ để biết các tiêu chí tuyển dụng chi tiết, phân tích an toàn và các khuyến nghị lâm sàng cụ thể cho từng thử nghiệm.